진짜 비만 유전자는 ‘FTO’가 아니라 ‘IRX3’

[라포르시안]  'FTO'란 불리는 유전자의 내부 돌연변이가 비만 위험을 높이는 가장 강력한 유전적 결정 요인으로 보였지만 이것의 근거가 되는 메커니즘이 아직 밝혀지지 않고 있다. 그런데 FTO 유전자 내부의 비만 관련 요소들이 유전자 'IRX3'와 상호 작용한다는 것이 미국·캐나다·스페인 국제 연구팀에 의해 발견되었다. 유전자 IRX3는 실질적인 비만 유전자로 보이고, 유전체 상에서 유전자 FTO와는 멀리 떨어져있다. 유전자 FTO 그 자체는 비만에 있어 단지 주변부 역할을 하는 것으로 보인다는 이번 연구 결과는 학술지 'Nature'의 인터넷판에 3월 12일자로 실렸다.

국제 연구팀이 얻은 데이터는 몸무게(body mass)와 체 성분(body composition)을 유전자 IRX3가 조절한다는 것을 강력히 시사한다는 것이 이번 논문의 선임 저자인 노브리가(Marcelo Nobrega) 교수의 말이다. 그는 시카고대학교(University of Chicago)의 인간 유전학 교수이다. 유전자 FTO와 비만 사이의 어떤 연관성은 IRX3의 영향 때문인 것으로 보인다고 노브리가 교수는 말한다.

유전자 FTO와 비만 그리고 당뇨 사이의 강력한 연관관계가 드러난 유전체연관 연구결과 이후, 유전자 FTO의 인트론(비암호화 부분)의 돌연변이에 대해 광범위한 연구가 이루어졌다. 동물 모델에서 FTO가 과발현되거나 제거되면 지방뿐만 아니라, 전체적인 체 질량과 체 성분에 변화가 있었지만, 이들 비만 관련 인트론들이 FTO 유전자의 기능 자체에 영향을 미친다는 것을 확인하는 데는 실패했다.

노브리가 교수팀은 그러한 연구 결과를 설명하기 위해서 FTO 유전자의 양쪽 100만 염기쌍 이내 프로모터들(promoters)의 행동을 지도화했는데, 프로모터는 유전자를 활성화시키는 DNA의 영역이다. 그 결과, 대사기능에 영향을 미치는 것으로 생각되는 성체 생쥐의 뇌 영역에서 FTO를 켜는 프로모터가 비만에 관련된 FTO 인트론들과 상호작용하지 않는다는 것을 발견했다.

대신 FTO의 양쪽 100만 염기쌍에 걸쳐있는 수십 개의 다른 요소들은 물론 수십만 염기쌍 떨어져있는 유전자인 IRX3에 대한 프로모터들이 FTO 인트론들과 상호작용하는 것이 발견되었다. 이 연구팀은 ENCODE 프로젝트에서 얻어진 데이터를 분석해서 사람에서 그와 유사한 상호작용 패턴을 확인했고, 그 패턴을 사람 세포를 이용한 실험으로 확인했다.

유럽인 153명의 뇌 시료로부터 얻어진 데이터를 이용해 체질량에 영향을 미치는 FTO 인트론에서의 돌연변이가 IRX3의 발현과는 관련이 있으나, FTO의 발현과는 관련이 없다는 것을 연구팀은 발견했다. 비만 관련 FTO 인트론이 IRX3의 발현을 증가시키며, 조절요소의 역할을 했다. FTO 유전자 그 자체는 이 상호작용에 역할을 하지 않는 것으로 나타났다.

조절요소는 유전자를 켜고 끄는 스위치인데, IRX3를 제어하는 스위치들이 이 유전자로부터 멀리 떨어져있고, 사실은 FTO 유전자 내부에 있다는 것이 이번 연구에서 발견된 것이다.

IRX3가 하는 역할을 증명하기 위해서 IRX3가 없는 유전자 조작 생쥐가 만들어졌고, 이들 생쥐는 정상의 생쥐에 비해서 상당히 날씬해 체중이 30% 정도 적었다. 그러한 체중 감소는 정상적 수준의 음식 섭취와 물리적 활동에도 불구하고 마찬가지였다. 고지방 식이가 제공된 경우, IRX3가 없는 생쥐는 정상적인 식이의 경우와 같은 체중과 지방 수준을 유지했다. 고지방 식이가 제공된 정상 쥐는 체중이 약 두 배로 늘었다. IRX3가 제거된 생쥐의 지방 세포는 더 작았고, 갈색 지방 수준이 증가되었다. 게다가 포도당을 처리하는 능력이 더 좋았다.

IRX3가 없는 생쥐는 날씬했는데, 체중이 작은 것은 주로 지방이 작은 것에 기인했다. 그렇지만 왜소하지는 않았고, 또한 고지방식에 의한 비만에 대해 완전한 저항력이 있었다. 포도당 처리 능력이 훨씬 더 좋았고, 당뇨에도 방어적인 것으로 보였다. 또한 섭식행동과 에너지 소비를 조절하는 것으로 알려진 뇌 영역인 시상하부에서의 IRX3 기능이 변화된 생쥐는 IRX3이 완전하게 제거된 생쥐처럼 이상적인 패턴으로 날씬하다는 것이 이번 연구에서 확인되었다. 따라서 이 동물의 시상하부에서 IRX3의 기능은 체중과 체 성분 조절인 것으로 보이는데 이는 비만에 대한 유전적 소인이 시상하부에 있다는 것을 의미한다.

유전자 IRX3는 다른 유전자를 조절하는 단백질을 코딩하며 뇌의 내 외부에, 기관 그리고 지방 세포와 같은 세포에 존재한다. 현재 노브리가 교수팀은 IRX3가 조절하는 유전자와 분자들과 어떻게 상호 작용하는지를 연구하고 있으며, 비만과 당뇨에 대한 새로운 치료법 개발에 필요한 타깃이 확인되기를 희망하고 있다.

IRX3는 이 유전자가 발현되는 세포의 유전적 프로그램을 조절하는 주 조절자일 가능성이 있다고 한다. 노브리가 교수팀은 이 유전자의 타깃이 무엇이고 이 유전자가 무엇을 바꾸는지에 주목하고 있다. 연구팀의 목적은 약물 표적화(drug targeting)의 모델이 될 IRX3의 하류 표적(downstream targets)을 밝히는 것이다.

출처 ; http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-03/uocm-iil030614.php