[미리안 브리핑]
[라포르시안] 미국 성유다 연구병원의 과학자들이 주도한 국제 연구팀이 약물 저항성 결핵균을 극복하는데 도움을 주는 새로운 계열의 항생제들을 발견했다.
‘Nature Medicine’ 최신호에 발표된 논문에 따르면 이 새로운 물질들은 결핵균에 감염된 마우스들의 수명을 연장시켜 주었으며 약물 저항성 결핵균 변종에 매우 효과적이었다. Spectinamides로 불리는 이 새로운 물질들은 결핵균에는 효과가 없는 기존 항생제인 spectinomycin의 화학 구조를 변화시킨 것이라고 한다.
Spectinamides 계열의 여러 물질들이 활성화 및 만성 결핵균 감염 마우스 모델에서 효과를 보였다. 이들 물질 중에서도 1599로 명명된 유도체는 기존 약물보다도 뛰어난 효과를 보여서 마우스의 폐에서 결핵균 수치를 현저히 감소시킨 반면에 위중한 부작용은 유발하지 않았다.
연구를 주도한 성유다 병원의 화학생물학 및 치료제부의 Richard Lee 박사는 “이번 연구는 천연물에서 유래한 오래된 항생제를 다시 설계하여 얻어진 반합성 물질이 결핵균의 약물 저항성 문제를 어떻게 극복하는지를 보여주고 있다. 나는 이 물질이 결핵에 대한 보다 효과적인 약물로 개발되어서 부작용이 없으면서도 신속하게 치료하는 길을 열어주기를 희망하고 있다”고 밝혔다.
결핵은 Mycobacterium tuberculosis라는 세균에 의해서 주로 폐에 발생하는 고병원성 질병이다. 결핵은 1960년대에 완전히 근절된 것으로 여겨졌지만, 최근에는 HIV나 면역계를 공격하는 다른 바이러스 감염의 증가 및 면역 억제제와 마약의 이용 확대로 부활하였으며, 그 숫자가 급속도로 증가하고 있다.
WHO의 발표에 따르면 2011년 기준으로 전세계의 860만 명에게 활동성 결핵이 새롭게 발생하였으며, 130만 명이 사망했다고 한다. 또한 초당 1명의 비율로 새롭게 결핵에 감염되고 있으며, 20년 후에는 매년 3000만 명에게 감염될 것으로 예상된다.
현재 결핵 치료에는 isoniazid나 rifampicin과 같은 오래된 약물들이 1차 치료제로 이용되고 있다. 그러나 최근에 이들 약물에 저항성을 갖고 있는 결핵균 감염이 매년 50만 건 보고되고 있으며, 다중약제 저항성 결핵과 광범위 약물 저항성 결핵의 발생이 급증하고 있다. 다중약제 저항성 결핵의 치료에는 적어도 18개월이 소요되며 첫 번째 약물이 효과를 보지 못할 때에는 fluoroquinolone, kanamycin, amikacin, capreomycin과 같은 2차 약제가 필요하다고 한다.
그렇지만 2차 약제에는 부작용이 많고, 마찬가지로 저항성이 발생한다는 단점이 있다. 매년 50만 명의 환자들이 다중약제 저항성 결핵에 감염된 것으로 확인되고 있으며, 이 중에서 11만 명이 사망한다고 보고되고 있다. 이런 이유로 기존 항생제들의 약물 저항성 발생을 해결하면서도 효과는 더욱 높은 결핵 치료 신약의 개발이 요구되고 있다.
이번 논문의 spectinamides 계열의 물질들은 단백질 합성을 담당하는 리보솜(ribosome)이라는 세포 내 구성 요소의 기능을 차단하는 형태로 작용한다. 이 때에 spectinamides 계열 물질들은 다른 결핵 약물들과 공유되지 않는 리보솜의 특정 부위에 결합한다고 한다. 때문에 기존 약물과 이들 약물의 병용으로 보다 효과를 높이는 것도 기대되고 있다.
이번 연구에서는 spectinamides 계열 물질 합성의 주형이 된 spectinomycin이 결핵균의 리보솜에 결합할 수 있는 형태로 구조를 설계하였다고 한다. 이를 위하여 연구팀은 3차원 모델을 이용하여 spectinomycin의 결합을 원자 수준에서 판독했다. 이 연구가 결핵균이나 기존 항생제에 저항성을 갖는 다른 세균을 차단하는 새로운 약물의 설계에서도 적용될 수 있다고 한다.
연구팀은 120종의 유도체를 합성했으며, 이들 중에서 20종에서 1차적인 효과를 확인하였다고 한다. 이어진 추가 선별시험에서 1599와 다른 2종의 유도체가 뛰어난 효과를 가진 것으로 확인되었다. 이들 물질의 효과는 결핵균이 폐에 감염된 마우스를 대상으로도 재확인되었다. 이들 3종의 유도체들은 리보솜에 단단히 결합할 뿐만 아니라 Rv1258c 유출(efflux) 펌프라 불리는 결핵균의 약물 저항성 기작을 차단하는 데도 성공했다.
결핵균의 약물 유출 펌프는 자신의 내부에 들어온 약물을 외부로 유출시켜서 약물이 효과를 내지 못하게 만든다. 그러나 이 유출 펌프는 새로운 유도체로부터 결핵균을 보호하지 못하는 것으로 확인되었다. 또한 이들 물질들은 실험실에서 배양한 다중 약물 저항성 결핵균에 대해서도 효과를 나타냈다. 이들 결핵균은 임상 환자들로부터 분리되었다.
연구팀은 1599와 다른 2종의 유도체가 사람의 세포에서 정상적인 기능 수행을 간섭하지 않는 것을 확인했다. 특히 이들 물질은 세균의 리보솜에만 결합할 뿐 사람을 포함하여 포유류의 리보솜에는 결합하지 않아서 독성을 나타내지 않는 것으로 안전성 시험에서 나타났다. 현재 연구팀은 1599와 기존 결핵 약물을 병용하는 동물 시험을 진행하고 있다. 연구팀의 최종 목표는 약물 저항성 결핵 환자들을 대상으로 최적의 다중 약제 치료법을 찾는 것이다.
출처http://www.sciencedaily.com/releases/2014/01/140127141902.htm
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