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[카바페넴 내성 아시네토박터] 항생제 내성 심각…병합요법 보험안돼 치료 어려워

‘카바페넴내성 아시네토박터(CRAB, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii)’는 1970년대 이후 세계각국 중환자실에서 매우 중요한 감염의 원인으로 부상하고 있다. 특히 CRAB는 Carbapenem계 항생제뿐만 아니라 거의 모든 항생제에 내성을 보이는 다제내성세균으로, 슈퍼박테리아라고도 한다.

그만큼 CRAB는 유병률과 사망률도 높아 이에 대한 적극적인 치료와 관리가 요구되고 있다. 라포르시안은 지난 5월 29일 서울 인터콘티넨탈 호텔에서 ‘카바페넴내성 아시네토박터 이슈’를 주제로 토론회를 개최했다.

이날 토론회는 고려의대 감염내과 김민자 교수(대한화학요법학회 회장)이 좌장을 맡고 의정부성모병원 김양리 교수, 한림의대 진단검사의학과 송원근 교수, 연세의대 감염내과 송영구 교수, 고려의대 감염내과 손장욱 교수 등이 참석한 가운데 CRAB의 특성과 치료 및 환자 관리 등에 대한 열띤 논의가 오갔다.


국내 Carbapenem 내성 심각한 수준

김민자 교수 (이하 좌장): 우선 문제가 되고 있는 다제내성  A. baumannii 는 환경에 일단 정착하면 조절하기가 어렵다고 하는데 이와 관련된 미생물학적 특성과 국내 분리균주들의 항생제 내성 특성을 말씀해주십시오.

송원근 교수: 선천적으로 A. baumannii는 항생제 분해 효소를 가지고 있습니다. 임상적으로 내성을 유발할 정도는 아니지만 약하게 분비되는 특징을 가지고 있고, 또한 세포 외막에 항생제가 투과하는 구멍이 선천적으로 적기 때문에 항생제가 잘 듣지 않습니다. 특히 국내 병원들에서 유행하고 있는 다제 내성 A. baumannii는 대부분 OXA-23이라는 내성효소를 생성하는 유전자를 후천적으로 획득한 것으로 보고되고 있습니다. A. baumannii는 주로 습한 환경에서 잘 살지만, 일반적 환경에서도 평균 20일 생존하고, 건조한 환경에서도 4개월 까지 생존할 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 결국은 항생제 내성과 건조한 환경에 잘 견디는 특성으로 의료 환경에서 지속적으로 존속하게 되므로 A. baumannii 의 감염을 막는 것이 매우 어려운 상황입니다.

좌장: 국내에서 다제내성 A. baumannii 분리율의 증가 추세는 어느 정도 입니까?

송원근 교수 : 국내 자료에 따르면 Carbapenem 내성 A. baumannii 분리율은 지난 1997년도 1%로 시작하여, 2005년도 16%, 2007년도 22%로 보고되었으며 이후 급격히 증가하여 2009년도에 거의 50% 정도로 보고된 바 있습니다. 미국, 스페인, 이탈리아도 우리나라와 비슷한 수준이며, 국제적 관찰연구 자료에 따르면 아시아태평양지역에서 Acinetobacter 균종의 Imipenem 내성은 2012년도 1월 기준으로 24.2%인데, 한국은 매우 높은 편이며, 문제가 심각한 수준에 있습니다.

좌장: 다제 내성 A. baumannii 는 약제 내성 정도에 따라 여러 가지 약자로 칭하는 경우들이 있어서 의사소통에 혼동을 불러일으키기도 하는데, 이것에 대하여 간단히 언급하여 주십시오.

송영구 교수: MDR(Multidrug-Resistant), XDR(Extensively-drug Resistant), PDR(Pandrug Resistant)은 확실하게 정해진 것은 없고 보고하는 사람마다 다릅니다. 질병관리본부에서는 Beta-Lactam계, Aminoglycoside계, Fluoroquinolone계 세 가지가 내성인 경우 MDR로 정의하고 있으며, XDR과 PDR은 연구자마다 조금씩 차이가 있지만, XDR은 2개 정도의 항생제에만 감수성을 보일 때, 그리고 PDR은 현재 사용 가능한 항생제 모든 약이 듣지 않는 균주로 정의하기도 합니다. 임상에서는 가장 중요한 항생제인 카바페넴 계열에 내성을 보이므로 CRAB (Carbapenem-Resistant A. baumannii)로 불리는 경우들이 많습니다. 따라서 향후 의사소통의 오류를 막기 위하여, 전문가 의견 수렴을 통하여 임상적 의미가 감안된 통일된 명칭이나 확실한 정의는 필요할 것으로 보입니다.

Imipenem 내성 있는 경우 사망률 증가

좌장:  대한화학요법학회 그람음성세균 연구회(위원장, 김양리 교수)에서 최근 국내 의료기관들의 중환자실을 대상으로 CRAB (Carbapenem-Resistant A. baumannii)의  파급정도에 대한 임상자료를 조사 결과와 관련 자료를 말씀하여 주십시오.

김양리 교수: 저희 연구회에서 조사한 자료를 소개하기에 앞서 삼성서울병원 감염내과에서 수집하고 있는 KONSID(Korean Network for Study on Infectious Diseases) 자료를 보면, 지난해 6월부터 9월까지 전국 13개 병원에서 혈액배양에서 검출된 균주들의 항생제 감수성 검사결과에서 가장 두드러진 변화는 A. baumannii로 Imipenem 내성률이 2008년 25.4%에서 2011년도에 52.5%로 크게 증가되었습니다.대한화학요법학회 다제내성그람음성균 연구회에서는 국내 의료기관들의 중환자실에서 CRAB 감염의 파급정도를 조사하기 위하여 일주간 유병률 조사를 실사하였습니다. 즉,  올해 1월 1일에서 7일까지 전국 13개 대학병원의 중환자실에 재원 한 만 18세 이상 성인 환자 총 1,004명을 대상으로 후향적으로 자료를 수집하여 분석하였을 때 CRAB 주간 점유병률(weekly point prevalence)은 6.5%인 것으로 나타났습니다. 또한 임상배양검체가 채취된 환자만을 대상으로 할 경우 CRAB 유병률은 12.2%, CRAB가 분리된 환자 중 진성감염(임상적으로 증상을 보이며 치료 대상이 되는 경우)으로 추정된 환자는 44.6%로 확인됐으며, 이중 폐렴이 93.1%로 대부분을 차지하였습니다. 한편, 연구기간 중 CRAB 진성감염의 유병률은 2.9%, CRAB 진성감염 환자의 재원 중 사망률은 44.8%, CRAB 진성감염 사망환자 중 CRAB 감염에 의해 사망한 것으로 추정되는 경우는 76.9% 로 분석되었습니다.

국내에서 병합요법 보험적용 안돼 치료 어려워

좌장:  사실상 CRAB 감염의 치료에서 선택할 수 있는 항생제가 매우 제한적이어서 치료가 어렵습니다. 저도 외국 학술대회를 참석할 때마다 새로운 치료법에 대한 정보를 얻으려고 여러 번 노력하였습니다만 수백 명에 이르는 학술대회 참석자들이 특히 CRAB 주제와 관련하여 한 자리에 모여 몇 시간씩 발표하고 열띤 토론이 오가지만 아직 까지는 효과가 좋은 치료방법이 없는 실정입니다. 국내 의료기관들에서 주로 감염내과 전문의들이 CRAB 치료에 많이 관계하고 있을 터인데, CRAB 감염환자의 항생제 치료의 현주소가 상황이 어떤지 말씀하여 주십시오.

송영구 교수: 무엇보다도 CRAB 감염환자 치료에서 감염내과 전문의들이 부딪치고 있는 가장 어려운 현실적인 문제는 경험적 항생제 병합요법이 보험급여인정을 받지 못하고 있는 것입니다. 환자들에서 분리되는 CRAB 균주들은 대부분 항생제 감수성 검사결과에서 처방 가능한 항생제 중에서 Colistin에만 감수성을 보이고 있어서 이런 결과만을 참고할 때 당연히 Colistin 단독요법을 우선 고려할 수 있지만 Colistin 단독 사용 시 효과적이지 않다는 보고도 많이 있고, Colistin 단독 투여시 내성균 출현의 우려가 높기 때문에 이를 보완하기 위하여 감염전문가들은 병합요법을 우선적으로 택하고 있습니다. 또한 외국과 국내의 발표된 연구 논문들에서 시험관내 및 동물실험에서 Carbapenem과 함께 다른 항생제를 병합한 경우 살균 효과가 우수하게 나온 것을 참고하여 외국에서도 병합치료가 시도되고 있습니다.     그러나 국내에서는 아직까지 병합요법의 근거자료가 불충분하기 때문에 병합치료에 대하여 진료비를 삭감하고 있는 실정이므로 사망률이 높은 감염증임에도 불구하고 치료제를 잘 사용하지 못하고 있어 매우 난감한 상황입니다. 전문학회에서 근거를 만들어 주면 심평원에서 검토를 하겠다고 했지만 시험관내 자료만 나와 있고, RCT가 없는 것이 현실입니다.

김양리 교수: 대한화학요법학회 그람음성균 연구회에서 설문조사를 실시한 자료가 있습니다. ‘CRAB 치료에 어떤 항생제가 이상적이라고 생각하는가?, 그리고 왜 그것을 쓰지 않는가?’ 라는 문항에 대한 답변은 대부분 ‘보험 삭감 문제가 많았다’ 이었고, 설문 응답자들은 주로 감염내과 의사들임에도 불구하고 실제로는 대다수가 Colistin 단독을 사용하는 경우로 나타났습니다. 이것은 심평원의 보험인정기준이 치료기준이 되어버린 것입니다.

손장욱 교수: Colistin은 과거에 신장독성 및 신경독성으로 문제가 되어 임상에서 사장되었던 항생제입니다. 최근 다제내성 세균들이 출현하면서 치료제 선택이 매우 제한된 상태이므로 Colistin이 다시 임상에 재등장하게 되었고, CRAB 감염에서도 다른 대안이 없기에 Colistin이 선택적 치료제로 사용되고 있습니다. 그러나 실제 임상에서 Colistin을 투여하였을 때 신독성은 자주 경험하고 있으며 있습니다. 또한 우리나라 사람을 대상으로 한 Colistin의 약력학 및 약동학 자료가 아직 확보가 되어있지 않아서 이에 대한 정부차원에서의 연구지원도 매우 필요한 상황입니다. 

좌장: 아직 미발표 자료이긴 하지만 지난 2년 동안 제가 참여하였던 CRAB 균혈증에 대한 국내 다기관 전향적 임상연구 결과에서도 사망률이 70%를 넘는 자료가 나와 있습니다. 이렇게 심각한 상황에서 RCT 결과가 나올 때까지는 적어도 사망률을 조금이라도 줄일 수 있는 방법을 열어주는 것이 시급한 실정입니다. 더구나 이미 국제적으로 항생제 내성이 매우 심각한 상황에 대하여 지난해에 WHO의 정책 제안 중의 하나가 그나마 효과가 있다고 생각하는 약은 제한하지 말고 쓰게 하라는 것이었습니다.

송영구 교수: 현재는 국내에서 CRAB균에 대하여 감염관리 격리지침도 제도화 되어있지 않고 있는 상황에서 효과적인 치료제도 없는데 그나마 경험적 항생제 병합요법을 제도적으로 제한하는 것은 단순한 진료비 문제를 넘어서는 심각한 문제입니다.

좌장: CRAB는 폐렴과 균혈증 외에도 수술창상감염, 중추신경계 감염, 요로감염, 복잡성 복강내 감염 등 다양한 감염증의 원인균으로 등장하고 있습니다. 특히 폐렴과 균혈증과 같은 중증 감염의 치료법에 대하여 최근에 보고되었거나 진행 중인 연구들을 소개해 주십시오.

손장욱 교수: In Vitro Data를 포함하여 최근의 국내외 임상치료 관련 연구논문 결과와 Colistin M의 사용시 주의점과 부작용에 대하여 정리를 해봤습니다. 올해 발표된 국내 연구를 보면 A. baumannii 균혈증 환자 95명(53명은 CRAB)에서 사망률이 31.6% 이었습니다. CRAB에서는 총 사망률이 49%로 증가하였는데, 적절한 항생제 사용 시 28%, 부적절한 항생제의 경우는 67.9%였습니다. Colistin은 국내외에서 많이 사용되고 있지만 국제적으로 논란이 많으며, 효능을 실험실적으로 보는 약력학 및 약동학 측면에서 봤을 때 용량이 부적절하다는 것이 가장 큰 문제입니다. 약 용량이 투여 시 충분한 농도를 유지하지 못하고, 실험실적으로 원하는 농도는 약물 제조사가 제시하는 한계를 넘겨야 하는 문제가 생길뿐 아니라 농도 유지가 돼도 내성이 발생할 수 있다는 문제도 있다는 것입니다. 과거 58%의 신독성으로 시장에서 사장되었다가 다시 사용되고 있는데, 국내에서 보고된  4개의 연구에서 Colistin 신독성은 31.9%~54.6%로 보고되었으며 미국과 유럽에서도 최근 32%~55%까지 보고되고 있습니다. 한편, 현재 쓰는 Colistin의 농도가 부적절하고 내성이 발현될 수 있으므로 병합요법을 쓰자는 의견들이 나와 있으며, 병합요법에 사용되는 여러 가지 항생제 중 가장 많이 쓰이는 것이 Rifampin과 Carbapenem입니다. 임상 연구에서 Colistin/Rifampin을  주로 시도하였지만 대부분 대상수가 적었습니다.고형 장기이식을 받은 환자를 대상으로 한 외국에서의 병합요법 예를 보면, Ampicilin/sulbactam, Tigecycline, Rifampin, Doripenem, Meropenem 등을 병합하여 치료하였으며, 시험관내 실험에서 Colistin/Doripenem 병합이 가장 좋은 결과가 얻어짐에 따라 Colistin/Doripenem/흡입용Colistin, 그리고 Colistin/Doripenem/Ampicilin/sulbactam 등으로 연구 디자인을 하였고, 최종적으로 5명 중 4명이 살아남는 결과가 도출되었습니다.현재 진행 중인 RCT 연구들은 Colistin/Imipenem, Meropenem, Colistin/Fosfomycin, Colistin/Rifampin 등을 각각 Colistin과 비교하는 연구들이 있습니다.  결론적으로 Colistin 단독치료는 어렵고 다른 약제와 병합을 해야 하는데, 균주마다 차이가 있고, 기존 자료들이 동일한 효과를 보이는 것도 아니었으며, 지역적 국가적 차이도 있기에 추천할 약물은 아직 결론이 나지 않은 상태입니다.

좌장 : 지난해 4월에 WHO에서도 항생제를 줄이고 내성균이 덜 나오게 하고, 감염관리를 잘해서 조금이라도 후손들에게 쓸 약을 남길 것을 권장하고 있습니다. 새롭게 개발 중인 약물도 거의 없고 생명이 위태한 상황이기 때문에 매우 중요한 문제라고 강조했습니다.

항생제 내성 현실 심각해, 인식 제고 시급한 시점

좌장: WHO에서는 항생제 내성과 싸우는 것을 매우 중요하게 언급해 다제내성을 줄이지 않으면 더 이상 효과적인 항생제가 없는 ‘항생제 종말시대’가 될 것임을 예고하였습니다. 얼마나 심각하다고 생각하십니까?

손장욱 교수: 이러한 토론을 통해 지속적으로 현실이 얼마나 심각한 상태인지 비전문가들까지도 제대로 인식을 해야 합니다. 임상 진료 현장에서는 이전 보다 훨씬 자주 다제내성균 감염 환자들을 접하고 있으며, 어떤 항생제를 선택해야하나 고민하는 경우가 확실히 증가하였습니다. 이대로 항생제 사용관리와 다제내성균 관리를 제대로 하지 않을 경우 정말 항생제 시대가 끝나는 항생제 종말시대가 멀지 않았구나 하는 생각이 듭니다. 이미 1990년대 중반 이후부터 항생제 내성 증가가 계속 사회적 이슈로 문제가 되었었기 때문에 비전문가들에는 지금의 심각정도가 비슷한 수준으로 생각할 수 있지만, 지금은 정말 심각한 항생제 내성 시대임을 깨달아야 하며 이에 대한 적극적인 전략이 필요한 시기입니다.

CRAB 감염관리 중요, 의료진 감염도 신경써야

좌장: CRAB 감염환자의 치료제 선택 못지않게 중요한 문제로, 의료 환경에서 A. baumannii를 어떻게 근절할 수 있는지 그 전략을 말씀해주십시오.

송원근 교수: Acinetobacter는 상기도와 장에 주로 집락화되어 있으므로 면봉으로 채취한 비강과 직장검체를 이용하여 다제내성 Acinetobacter의 감시배양을 실시하는 것이 좋겠습니다. 특히 의료 기구나 의료진의 손을 통해 다른 사람에게 전파되기가 쉽고, 생명력이 강해 전파되면 집락화되거나 감염으로 발전하기 때문에 MRSA나 VRE의 경우에서와 같이 중환자실이나 입원환자들에서 주기적인 적극적 감시배양을 해야 하는데 Acinetobacter는 일부 병원에서만 실시하고 있는 것으로 알고 있습니다. 집락화되는 초기에는 병을 일으키지 않으나 만성질환이나 암 등으로 면역력이 저하된 환자에게는 병을 일으킬 수 있기 때문에 집락화 된 사람들 즉 보균소를 색출해내어 철저히 격리 주의지침을 실시하여야 합니다.김양리 교수: 중환자실에 입원하는 환자들에게 먼저 배양검사를 하는 것이 초기에 전파되는 것을 막을 수 있는 전략 중의 하나입니다. 무증상 보균자도 주변 환경으로 계속 매우 많은 양의 균을 배출하므로 다중 전파가 일어나는 것을 막기 위해 보균자나 감염환자의 격리가 필요합니다. 또한 CRAB 관리에 있어 환경적 요인을 제거하는 데 어려움이 많습니다.

송영구 교수: 특히 CRAB가 주로 문제가 되고 있는 중환자실에서는 빠르게 전파 될 수 있는 여건이므로 환경 조절이 매우 중요한 문제입니다. 질병관리본부도 CRAB를 격리할 것을  권고하고 있으나 현실적으로는 비용 보상 문제 등에 대한 지원이 없기 때문에 의료기관들에서 실행하기 어렵습니다. CRAB의 임상적 영향력이 매우 크고 치료 항생제 선택이 매우 어려우므로 VRE(Vancomycin-Resistant Enterococcus) 보다 시급한 상황입니다. 그러므로 CRAB는 격리에 관한 비용문제와 치료 병합요법에 대한 부분이 현실적으로 해결되어져야 할 문제입니다.

좌장: CRAB 의 감염관리도 다른 다제내성 세균들과 같이 다중적인 관리 프로그램이 필요합니다. 즉, 입실환자와 재원환자들의 적극적 감시배양을 통하여 보균자를 색출하고 조기 격리하는 것, 의료진의 감염관리 및 교육, 항생제 사용관리, 환경소독 등 동시에 관리되어야 한다. 현재 질병관리본부에서 내과 중환자실을 대상으로 CRAB를 없애는 전향적인 연구 과제를 맡아 진행 중에 있습니다. 열심히 노력하여 CRAB 근절 방안을 마련할 계획입니다,

끝으로 오늘 시간을 내주신 참석자 여러분과 라포르시안 편집국장님께 진심으로 감사를 드립니다.

라포르시안  webmaster@rapportian.com

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