논문요약

- 배경과 방법

특발성 폐 섬유증의 치료로 prednisone, azathioprine, NAC(N-Acetylcysteine)의 복합요법이 주로 사용돼 왔다. 하지만 이 3제 복합요법의 안정성과 효능에 대해서는 잘 알려져 있지 않아 저자들은 경도에서 중등도의 폐기능 장애를 가진 환자군을 대상으로 세 그룹으로 나누어 randomized, double-blind placebo-controlled trial을 시행했다. Primary outcome 은 60주간의 FVC의 변화였다.

- 결과

50% 의 데이터가 수집되었을 때 intrim analysis를 했는데, 복합치료그룹에서 위약그룹에 비하여 사망률과 입원율이 증가했다. 그에 반해 복합치료에 따른 생리학적, 임상적인 이득은 없었기 때문에 60주 예정이던 연구를 32주 만에 중단했다.

- 결론

위약그룹에 비해 3제 복합치료그룹에서 사망율과 입원율이 높은 것이 관찰됐다. 따라서 특발성 폐 섬유증 환자에게 3제 복합치료가 권유되지 않음을 지지하는 결과이다.

- 배경

특발성 폐 섬유증은 만성적이며 점진적으로 진행하는 폐질환으로 조직병리학적으로는 usual interstitial pneumonia 의 pattern을 보인다. 진단 후 평균 수명은 2-5년으로 알려져 있다.조사에 의하면, 호흡기 의사(pulmonologist)들 중 50% 가량은 2제(azathioprine 과 prednisone)요법이나 3제(azathioprine, prednisone, N-acetylcystein)요법을 경증의 폐 섬유증 환자에게 사용하고 있다. 2제 요법보다는 3제 요법이 폐기능의 보전에 더 낫다는 연구가 있다.

하지만 그 연구에서 prednisone 과 azathioprine에 대한 위약이 사용되지 않았기 때문에 3제 요법의 효능에 대한 논란이 있는 실정이다. International guidelines 에서도 3제 요법에 대해 weak no 와 weak yes 로 일치하지 않고 있다. 

이 연구(PANTHER-IPF)는 경도에서 중등도의 폐기능 장애를 가진 특발성 폐 섬유증 환자에서 3제 요법그룹과 NAC 단독요법그룹, 그리고 위약 그룹으로 구분하여 평가했다.

- 방법

IPFnet의 25개의 임상센터가 참여했다. 35~85세 사이의 특발성 폐 섬유증 환자를 대상으로  FEV1이 50% 이하이고 DLCO 30% 이상인 경도에서 중등도의 폐기능 장애를 가진 환자군을  대상으로 했다. 환자들은 연구시작 48개월 이내에 CT나 biopsy로 진단받았다.

본 연구(PANTHER-IPF)는 randomized, double-blind, placebo-controlled trial이며, 3제(azathioprine, prednisone, NAC)요법그룹과 NAC 단독요법그룹 그리고 위약그룹으로 구분했다(1:1:1). 환자들은 baseline과 4주, 15주, 30주, 45주, 60주에 임상센터를 방문토록 계획했다.

Primary outcome 은 60주 기간 동안의 FVC 의 변화이고 secondary outcome 은 사망률, 사망까지의 시간, 급성악화 빈도, 질병악화까지의 시간, maintained FVC response 의 빈도 등이었다.

- 결과

Midpoint interim analysis후 date and safety board 는 3제 요법을 중단할 것을 권유했는데, 위약그룹에 비해 2제 치료그룹에서 사망과 입원이 너무 많았고 심각한 부작용이 발견됐기 때문이었다. 이 권유를 받아들여 3제 요법 치료군은 연구를 종료했으며 NAC 단독그룹과 위약그룹은 계속 연구가 진행 중이다.

2009년 12월부터 2011년 10월까지 복합치료그룹은 77명, 위약그룹은 78명이 enroll 됐다. 복합치료그룹은 77명중 20명이, 그리고 위약그룹에서는 78명중 3명이 투약을 중단했다. 복합치료그룹이 조기에 중단됐기 때문에 60주에서의 primary outcome은 평가할 수가 없었다. 

Intrem analysis 시점까지 FVC는 복합 치료군과 위약군 사이에 차이는 없었다. 3제 복합요법그룹에서 secondary outcome에 있어서 이점이 거의 없었다. All-cause mortality는 복합치료그룹에서 8명, 위약그룹에서 1명으로 차이가 났다(p=0.01). all-cause hospitalization 에서도 23명 대 7명으로 차이를 보였다(p<0.001). disease progression에서는 차이가 없었다. 급성악화도 5명(6%) 대 0명으로 차이를 보였다. 심각한 부작용은 24 대 8명(p=0.001) 이었다. 이 같은 부작용으로 인해 약을 중단하는 경우가 더 많았다.

특발성 폐 섬유증은 치료에 대한 국제적인 guideline 이 서로 상충하고 있지만 immunosuppression 과 NAC 복합치료가 많이 사용되고 있다. 하지만 본 연구에서 3제 복합요법이 오히려 all-cause mortality, all-cause hospitalization, treat-related serious adverse events 를 증가시키는 것을 발견했다.

이 연구의 몇 가지 제한 점으로는 1) 복합요법을 조기에 중단하게 되어 FVC에 대한 평가에 한계가 있었고 그 외에도 몇 가지 secondary outcome 을 평가하는데 제한이 있었다. 2) 사망과 입원율이 증가한 정확한 이유가 명확하지 않다. 3) 세가지 약제 중 어떤 약이 부정적인 outcome의 원인인지 명확하지 않다.

현재 NAC 단독요법그룹과 위약그룹에 대한 연구가 계속되고 있기 때문에 NAC의 치료적인 역할에 대해 더 잘 알 수 있게 될 것을 기대한다. 본 연구를 통해 경도에서 중등도의 폐기능 장애를 가진 특발성 폐 섬유증 환자에게 3제 복합요법(azathioprine, prednisone, NAC)은 사용하지 않도록 적용할 수 있을 것이다.

■ 논평

현재 특발성 폐 섬유증 환자에게 효과적이라고 알려진 약제가 없는 현실에서 이전의 연구에서 그나마 가능성이 있어 보이던 3제 복합요법은 효능이 없어 보이며, 오히려 사망율, 입원율, 심각한 부작용 등이 증가한다는 것을 보여준 논문으로, 여러가지 부작용의 위험을 감수하며 약제를 사용할 이유가 없음을 결론지어주는 논문이다.

향후 NAC 단독요법에 대한 평가가 또한 후속 연구에서 어떻게 나올지 주시하긴 하겠지만 현재로서는 특발성 폐 섬유증의 치료는 더욱 갈 길이 멀기만 하다.