병원성 폐렴은 병원내 감염병 가운데 치사율이 가장 높은 중요한 사망원인으로 꼽힌다. 특히 병원에서 감염된 폐렴 가운데 약 60% 정도가  중환자실 등에서 사용하는 인공호흡기 관련 폐렴(기계환기폐렴, Ventilator-associated Pneumonia)이라는 조사결과도 나왔다.   이에 <라포르시안>은 기계환기폐렴의 정확한 진단과 치료, 그리고 예방법 등을 소개하고 관련 전문가들의 최신지견을 공유하고자 학술 좌담회를 마련했다. 이날 좌담회는 중앙대의대 김재열 교수(호흡기알레르기내과)가 좌장을 맡고, ▲Diagnosis of Ventilator-Associated Pneumonia(삼성서울병원 호흡기내과 전경만 교수) ▲Treatment of VAP(서울대병원 호흡기내과 이상민 교수) ▲Prevention of VAP(분당서울대병원 호흡기내과 조영재 교수) ▲새로운 항생제들(중앙의대 호흡기내과 김재열 교수) 등이 발표됐다.  ▲ 주최 : 라포르시안 ▲ 일시 : 2012년 3월 19일

Carbapenem-resistant pathogens에 의한 환자감염에 대한 연구

Study의 계기는 우리 병원이 2004년 12월에 새로 개원을 하여, 2005년도에 제대로 가동을 시작했으니, 새로운 ICU에서 resistant한 균이 자리잡고 진행하는 속도와, 또한 어떤 균이 주로 resistant하게 자리를 잡을 것인가에 대한 좋은 데이터를 얻을 기회가 될 것이라 생각하였고, 내성 균 중에서도 현존하는 마땅한 치료법이 별로 없는 Carbapenem-resistant에 집중하였다.

임상병리과와 함께 Carbapenem-resistant한 미생물의 감염환자수, 즉 case 수로 정리해서 보았으며, 결과는 첫해는 좀 낮고, 3년 사이에 몇 배로 증가하다가 flat form을 이루는 것을 볼 수 있었다. 균은 Pseudomonas와 Acinetobacter가 양대 축을 이루고, Enterobacteriaceae는 굉장히 소수였다. 이동경로는 Pseudomonas와 Acinetobacter 모두 다 MICU가 Pick가 나오고 그 다음에 SICU가 따라가는 형태였다.

Carbapenem계 항생제

Carbapenem은 항생제 개발역사에서 중요한 위치를 차지하고 있다. Beta-lactam계 drug으로 페니실린과 같이 시작했지만, Double strain 구조 때문에 Beta-lactamase에 상당히 resistant 한 성격을 가지고 있다. Spectrum을 보면, MRSA와 Atypical organism 빼놓고 거의 cover를 한다. 굉장히 넓은 Spectrum의 항생제에 속한다. 물론 Carbapenem이 다 그렇지 않고 예외는 있다.

Development flow를 보면 Imipenem/Cilastatin 복합제로 사용한 것이 1987년도 이고, 그 다음에 single agent로 사용할 수 있는 Meropenem이 있었으며, Gram-negative activity가 더 강화되었고, Imipenem의 문제인 CNS에 대한 toxicity를 줄였다는 것이 큰 의미가 있었다. 그리고, 2005년도에 Doripenem이 허가를 받았다. 시기상으로 보면 여러 항생제들이 그렇듯이 오래될수록 resistance가 증가하게 되어 있고, Potency가 떨어지므로, 현존하는 Carbapenem 중에서는 Gram-negative에 In vitro로 강한 항생제로 인정을 받고 있다.

Group을 3개로 나누는데, group 1의 Ertapenem는 Pseudomonas에도 effect가 없는 Carbapenem이고, 대부분 우리가 아는 Carbapenem들은 group 2에 속하며, MRSA에 active한 Carbapenem을 group 3로 해서 현재 임상 연구 중이다.

Carbapenem-resistant pathogens

여러 데이터를 보면 결국 시간이 지나면서 Imipenem의 resistant strain이 증가하고, Meropenem도 역시 마찬가지라는 것을 알 수 있다. Carbapenem이 앞에서 Beta-lactam 중에서도 Beta-lactamase에 상당히 resistant하다고 했지만 역시 이러한 Carbapenem에도 균들은 다양한 기전을 통해서 내성을 획득을 한다. 특히 Carbapenemase인 경우에는 Class B의 Lactamase의 저항이 문제가 되고, 실제로 Pseudomonas와 Acinetobacter가 이런 기전을 강력하게 활용하는 것 같다. 그래서 Class B beta-lactamase를 가지고 있는 K. pneumoniae가 2010년도에 주로 인디아에서 보고가 많이 되었고, Carbapenem에 resistant한 균, 이 당시에 치료제가 없는 균으로 이것도 Super bacteria 중에 하나라고 언론에서 크게 나왔었다.

세균들이 내성을 획득하는 또 하나의 기전이 D2 porin 단백인데, 실제로 이쪽으로 항생제가 들어와야 하는데, 돌연변이를 일으키면 결손이 되어 항생제 침투를 줄인다. 그 다음에는 항생제를 적극적으로 배출하는 배출 펌프를 돌연변이들이 항진시켜 배출을 증가시킨다. 그래서 결국 항생제를 개발해도 균들은 나름대로 극복을 한다. 그래서, 가장 좋은 방법을 시간을 주지 않는 것이다. 시간이 걸리는 mechanism이기 때문이다.

Carbapenem계 항생제 Doripenem

물론 일부 Strain의 얘기겠지만 Resistant strains의 Growth를 보면 Meropenem, Imipenem에서는 중간에 자라는 균들이 있으나, Doripenem은 그렇지 않은 자료를 볼 수 있다. 현재 상태에서 가장 potent하기 때문에 시간의 여지를 주지 않았다고 할 수 있다. 가장 최신의 항생제이기 때문이다. MIC90 를 보면 Pseudomonas에서 Meropenem, Imipenem보다 MIC90가 훨씬 나은 것을 볼 수 있는데, 아쉽게도 Acinetobacter에서는 큰 차이가 없다.

Doripenem은 1993년도에 phase 1 study가 지났으니, 20년이 되었다. 항생제 개발이 어렵다는 것을 보여주는 것이고, 2005년도에 성인에 대해서 approve가 되었다. 대표적 임상연구를 보면, Gram-negative 쪽이 target이다 보니까 VAP나 UTI 이런 쪽으로는 상당히 축적이 많이 되었으며, Meta analysis를 보면, Pneumonia에서 Doripenem이 comparator보다 좀 더 clinical success rates가 높은 경향을 보였다.

VAP에서만 보면 임상적이나 미생물학적인 평가에 있어서, Imipenem과 최소 동등한 효과를 보인다는 것을 알 수가 있다. 그리고, 입원기간과 인공호흡기 장착기간을 보면 Doripenem이 comparator에 비해서 최소한 열등하지 않다는 것을 보인다. 특히 Pseudomonas에 의한 것 만을 비교해보면, 생존이나 치료는 아니더라도, 입원기간에 상당한 차이가 나는 것을 보이고 있다. 그래서 전체적으로 보면 역시 새로운 항생제다 보니까 통계적으로 유의한 차이 정도는 아니더라도 전체적으로 성적이 기존 항생제보다 못하지는 않거나 조금 나은 경향을 보이는 것을 알 수 있다. [그림 4] 

▲ [그림 4] 다른 Carbapenem계 항생제와의 효과 비교

Imipenem은 최초 Carbapenem이라는 점이 있지만, 문제는 CNS toxicity가 항상 문제가 되고 있고, 현재 그래도 많이 사용하고 있다. Meropenem은 현재로서는 제일 popular하게 쓰이는 Carbapenem이며, Gram-negative에 대한 항균력이 우수한 점과 CNS toxicity가 적다는 점에서 장점을 보여서 많이 사용을 하고 있다. Doripenem은 당연히 Pseudomonas에 효과를 보이고, In vitro study에서 보듯이 현존하는 Pseudomonas에 대해서 가장 potent한 항생제라고 할 수 있다.

IV로만 사용할 수 있고, Potency가 높기 때문에 Resistant를 획득할 시간을 단축을 시켜서 다른 현재 항생제 보다는 조금 유리한 경향을 보인다고 보이고, Acinetobacter에도 효과는 있었지만 더 우월하지는 않다. 금기는 Anaphylactic reactions 있을 때만 해당되는데, Valproic acid와 같이 사용하면 농도를 증가시킬 수 있으니 조심하라고 되어 있고, Inhalation는 Pneumonitis를 유발 할 수 있기 때문에 쓰지 말라고 하였다. Pregnancy Category는 B로 되어있다. Side effect는 Meropenem과 비슷한 정도, 일부는 조금 높은 것도 있고 일부는 조금 낮은 것도 있지만 비슷한 수준으로 보인다. 주로 500mg으로 하루 3번, 8시간 간격으로 쓰며, 폐렴의 경우도 역시 500mg 3번으로 투여를 하게 되어있고, 신기능에 따라서는 조절을 하게 되어있다.

기타 Carbapenem계 항생제

기타 Carbapenem을 보면 Carbenin? 등이 있고, 경구용 Carbapenem을 일본에서 사용하고 있다고 하고, 미국에서 3상 연구 중이라고 한다. 현재 개발 중인 Tebipenem이란 경구용 Carbapenem도 있다고 하며, Anti-MRSA인 Razupenem이나 Tomopenem이 개발 중에 있다.

미국 FDA에서 항생제가 approve되는 비율을 보면, 현재 감소하고 있는 것을 알 수 있다. 여러 가지 이유가 있겠지만 실제 들이는 비용에 비해서 항생제 개발하는 것이 여러 가지로 어렵고 비용이 많이 들기 때문일 것이라고 생각이 된다. 계통을 보면 완전히 새로운 계통의 항생제로 개발된 것은 Linezolid와 Daptomycin 이고, Doripenem은 기존의 Carbapenem에서 새로 개발되었다.

항생제 내성은 빠르게 증가하고 있는데 새로운 항생제로 허가를 받고 Commercial하게 사용되는 것이 갈수록 점점 줄어들고 있다는 것이 굉장히 우려되는 사실이다. 새로운 available한 항생제가 생겼다는 것은 우리한테는 고마운 일이라고 생각을 한다.Doripenem은 그람양성균에서는 Imipenem과 유사하고 음성균에서는 Meropenem과 유사하니까 전부 합치면 그래도 현재 상태에서는 가장 강력한 potency를 가지고 있는 Carbapenem이라고 되어 있고 부작용 빈도는 현재까지는 비슷한 수준이라고 생각한다.

■ Discussion

Q. 아까 Doripenem이 우월하다는 mechanism이 실제로 resistance면에서 어떠한가?

A. Main mechanism은 Carbapenem의 base와 같다. 전체적인 성적에서는 특별히 더 우월하다고 나오지는 않고 최소한 동등하다 정도다.

Q. 가격이 어떻게 되는가?

A. 많이 사용되는 Meropenem과 Imipenem이 16,000원 정도다. Doripenem은 한 vial에 9,400원이다. Meropenem은 하루에 6 vials을 써야 하고 Doripenem도 동일하다. 환자 입장에서는 경제적으로 도움이 되는 약물이다.

Q. 이번 일괄 약가 인하에 약가가 낮아지는가?

A. PMS 기간이 남아있기 때문에 시판 후 6년 PMS 기간 동안은 약가 일괄인하가 적용되지 않는다.