[라포르시안]  미 국립보건원 산하의 심장·폐·혈관 연구소(NHLBI)의 과학자들이 유전자 변형 돼지의 심장을 개코 원숭이에게 이식하는데 성공했다. 또한 이식된 심장은 연구팀의 예상보다 2배나 긴 1년 이상 살아있으면서 제 기능을 수행하였다고 한다. ‘The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery’ 최신호에 발표된 이번 연구 결과는 포유류를 대상으로 한 심장 이식의 효율을 높여줄 것으로 기대되고 있다.

심장 이식은 심부전 환자들이 최종적으로 선택할 수밖에 없는 치료법이다. NHLBI에 따르면 매년 약 3000명의 미국인들이 심장 이식 대기 명단에 자신의 이름을 올리는 반면에 매년 기증되는 심장은 2000여 개에 지나지 않는다고 한다.

심장 이식을 기다리는 환자들에게 유일한 대안은 심장 박동에 도움을 주는 기계 장치 밖에 없다. 그러나 이들 장치들은 전력 공급, 감염, 혈전 생성, 출혈 등의 문제들이 발생하고 있다. 다른 사람의 심장 기증을 기다리는 환자들의 삶을 유지시키는 새로운 방안으로서 동물의 장기를 이용하는 이종 이식(xenotransplantation)이 제안되고 있다.

이번 연구를 주도한 NHLBI의 흉부외과 연구 프로그램 책임자인 Muhammad M. Mohiuddin 박사는 “지금까지 우리는 조직 공학을 통하여 장기를 배양한다고 배웠지만 가까운 미래에 이들이 실현되기는 어려울 것으로 생각된다. 이러한 점에서 이종 이식은 사람의 장기를 대체하기 위한 유효한 방법이 될 것이다. 지난 수년간의 어려움에도 불구하고 최근의 유전적 및 면역학적 발전 덕분에 이종이식 분야에서는 새로운 활력이 발생하고 있다”고 밝혔다.

연구팀은 이종 이식의 성공을 막아주는 장애물을 극복하기 위하여 2가지 기술을 개발했다고 한다. 첫 번째로 미국 리비비토(Revivicor)와 협력하여 장기를 공급할 수 있는 유전자변형(GM) 돼지를 제조하였다고 한다. 돼지는 사람에게서 면역반응을 유발시키는 유전자를 보유하고 있지만 이들 GM 돼지는 해당 유전자를 결실시켜서 장기가 이식되었을 때에 사람의 생리에 보다 잘 적응할 수 있다고 한다.

두 번째는 표적 특이적인 면역억제를 달성하여 기존의 전신의 면역억제로 인한 장기 이식의 제한을 극복했다고 한다. 돼지를 장기 이식을 위한 공여자로 선택한 것은 해부학적으로 사람과 유사성이 높고, 번식 주기가 빠른 등 여러 이유가 있다. 실제로 돼지는 장기 이식 연구에 많이 이용되고 있다.

이번 연구에서는 여러 유전자 변형이 이루어진 GM 돼지들의 그룹에서 얻어진 심장이 개코 원숭이에서 얼마나 생존하고 기능을 유지하는가를 시험했다고 한다. 연구팀은 모든 GM 돼지에게 'alpha 1-3 galactosidase transferase'라는 효소를 합성하는 유전자를 결실시켜서 면역거부 반응을 제거했다.

또한 GM 돼지들은 혈액 응고를 막기 위한 보체 조절 유전자(A~C군)와 혈액응고조절과 염증에 관여하는 토롬보모듈린(thrombomodulin) 유전자(D군)를 도입시켰다. 이번 시험에서는 심장이 이식되는 개코 원숭이에서 심장을 제거하지는 않았으며, GM 돼지에서 분리한 심장은 개코 원숭이의 복강에 두고 혈관을 연결시킨다고 한다. 이처럼 심장을 그대로 둠으로써 장기 이식 거부 반응이 발생하더라도 개코 원숭이가 생존할 수 있게 만들었다고 한다.

여기서 A군의 심장이 이식된 개코 원숭이에는 antithymocyte 글로불린, 코프라 독 인자, anti-CD20 항체, 공자극 차단제(anti-CD154 항체 [clone 5C8])가 투여되었으며, B군에서는 anti-CD40 항체(clone 3A8, 20mg/kg), C군에서는 anti-CD40 항체(clone 2C10R4, 25mg/kg), D군에서는 anti-CD40 항체(clone 2C10R4, 50mg/kg)과 기존의 비특이적 면역억제제가 투여되었다고 한다.

연구팀은 사람의 유전자가 도입된 D군의 심장이 개코 원숭이에서 200일 이상 생존하는 것을 확인했다. 이와 비교하여 다른 3개 그룹 심장의 평균 생존 기간은 각각 70일, 21일, 80일이었다고 한다. D군에 속한 5마리의 개코 원숭이에서 2마리는 각각 146일과 150일까지 심장이 생존했지만 나머지 3마리는 200일에서 500일 이상 생존하고 있었다고 한다.

이러한 생존기간의 연장을 여러 유전자 변형이 기여한 것으로 생각되고 있다. 연구팀은 가장 오래 생존한 D군 돼지의 유전체에 토롬보모듈린의 발현이 기존 장기 이식에 수반되었던 미세혈관의 혈전 문제를 피하는데 도움이 된다고 설명했다. 숙주의 T 세포와 B 세포 면역 반응을 억제하기 위하여 이용되는 항체의 형태, 강도, 기간도 심장이 생존하는 기간에 영향을 주었다고 한다.

가장 오랫동안 생존한 그룹은 재조합-마우스 레서스 키메릭 항체(clone 2C10R4)가 고용량으로 특이적으로 처리되었다고 하다. 반면에 마우스에서 anti-CD40 단클론 항체(clone 3A8)의 이용은 생존기간을 늘리지 못했지만 빠른 회복을 가능하게 했다고 연구팀은 밝혔다.

연구팀은 감시 카메라와 원격 계측으로 모든 그룹에서 복부 출혈, 위장관 출혈, 호흡기 폐렴, 발작, 혈액 이상 등의 증상이 발생하는지를 조사했으며, 가장 오랫동안 생존한 그룹에서는 감염을 포함하여 부작용이 나타나지 않음을 확인했다.

이번 시험의 목표는 심장 이식물의 활용 가능성을 평가하는 것이다. 연구팀은 다음 단계로 GM 돼지에서 분리한 심장을 기존의 가장 효과적인 면역억제법을 병용해 개코 원숭이의 심장을 대체하여 오랫동안 생명을 유지시키게 해주는지를 시험한다고 한다.

Mohiuddin 박사는 “이종 이식은 이용 가능한 장기가 부족하다는 문제를 해결하는데 도움이 된다. 우리 연구에서는 GM 돼지의 심장과 개코 원숭이에 대한 표적 특이적 면역억제의 조합으로 장기의 생존기간을 크게 연장시킬 수 있음을 입증했다. 이러한 이식물의 장기간 생존에 대한 데이터에 기초해 우리는 실제로 수명 보장 모델에서도 같은 결과를 얻을 것으로 희망하고 있다. 이번 결과는 동물의 장기를 사람에게 적용하는 길을 열어주게 될 것”이라고 밝혔다.<논문 바로가기>

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