다발성 골수종에 효과적인 새로운 약물 조합요법 개발

다발성 골수종은 전체 암 발생의 1% 정도를 차지하는 비교적 드문 형태의 암이다. 다발성 골수종은 골수에서 악성 형질세포(plasma cell)가 과다 발생하는 혈액암이다. 형질세포는 질병에 대항하는 면역글로블린이라 불리는 항체 생산을 돕는 백혈구이다.

다발성 골수종 환자의 형질세포는 파라단백질(paraprotein)이라 불리는 인체에 도움이 되지 못하는 M형 면역글로불린(immunoglobulin)을 생성시킨다고 한다. 또한 악성 형질세포는 면역계에 필수적인 정상 형질세포 및 백혈구를 대체한다는 문제점도 있다.

다발성 골수종 세포들은 뼈와 같은 다른 부위에 부착하여 암 형성을 촉진시키기도 하지만 근본적인 원인은 규명되지 못했다. 다발성 골수종 환자들의 경우 적혈구는 부족한 반면에 백혈구와 혈소판은 과다 생성되며, 비장이나 그 밖의 세망 내피계의 조직에도 혈액세포가 형성되어 빈혈이나 피로가 발생하고 감염도 쉽게 이루어지게 된다. 다발성 골수종은 목숨을 위협하는 질병이기 때문에 새로운 약물에 대한 수요가 매우 크며, 특히 기존 약물에 저항성을 나타내는 암을 갖고 있는 환자들의 경우에는 더욱 그렇다고 한다.

현재 다발성 골수종에 대해서는 프로테아좀(proteasome) 저해제인 보르테조밉(bortezomib)을 포함하여 몇 가지 약물이 존재하고 있다. 다발성 골수종 세포들은 Mcl-1로 알려진 단백질 생산을 늘림으로써 생존할 수 있는 것으로 알려져 있다. Mcl-1은 세포의 생존을 촉진시키는 여러 경로를 조절한다고 한다. 또한 이 단백질은 초기에는 효과가 있었던 다발성 골수종 약물에 대한 약물 저항성을 발생시키는 데에도 관여한다고 한다.

그러나 이번에 Xin-Yan Pei 박사와 Steven Grant 박사<사진>의 연구팀이 'PLoS ONE'에 발표한 논문에 따르면 새로운 약물 조합요법이 Mcl-1의 발현을 감소시키고 다른 단백질들과의 상호작용을 차단함으로써 다발성 골수종 세포들을 효과적으로 사멸시킬 수 있다고 한다. 이 새로운 조합요법은 Chk1 저해제와 MEK 저해제라는 새로운 약물들을 이용한다.

Chk1 저해제는 암세포가 DNA 손상 회복을 촉진시키는 세포주기의 단계에서 정지되어 있는 것을 막는다고 한다. 한편 MEK 저해제는 DNA 수복 경로를 조절하는 여러 단백질의 활성화를 막는 동시에 사멸 촉진 단백질 축적을 촉진시킨다고 한다.

버지니아 코먼웰스 대학 내과학과의 전임강사인 Pei 박사는 “이번 결과는 Ras/MEK/ERK 신호전달 경로를 통하는 보호 반응을 활성화시키는 Chk1 저해제를 이용하여 다발성 골수종과 백혈병 세포를 사멸시키는 우리의 이전 연구 결과에 기초하고 있다. Chk1 저해제와 MEK 저해제를 조합시킴으로써 우리는 Mcl-1의 과다 발현에 의한 기존 약물에 대한 저항성을 극복시키는 새로운 전략을 발견하게 되었다”고 설명했다.

실험실 시험에서 연구팀은 사람의 다발성 골수종 세포에서 Mcl-1이 과다 발현되도록 유전자 변형시켰다. 연구팀은 이들 세포들이 기존 약물인 보르테조밉에 대한 저항성이 매우 높아진 것을 확인했다고 한다. 그러나 이 약물 저항성 세포도 Chk1/MEK 저해제의 복합 투여에 대해서는 보호 효과를 내지 못했다고 한다.

더하여 이 조합 요법은 Mcl-1의 발현 증가와 관련된 마이크로 환경 인자가 원인인 약물 저항성을 완전히 극복할 수 있는 것으로 확인되었다. 주변 세포들과 체액으로 구성되어 있는 세포의 마이크로 환경은 세포들 사이의 의사소통을 통한 약물 저항성 발생에서 핵심적인 역할을 수행한다고 한다. 이러한 환경에서 Mcl-1은 암세포의 생존을 촉진시키는 일련의 단계를 촉진시키는데 중요한 역할을 담당하는 것으로 생각되고 있다.

이번 연구의 책임자이자 Shirley Carter Olsson 및 Sture Gordon Olsson 암 센터의 병진 연구 부소장도 역임하고 있는 Chair Grant 박사는 “이 새로운 조합 요법은 다발성 골수종 세포에 대해서 효과가 있을 뿐만 아니라 정상 골수세포에는 전혀 해를 끼치지 않기 때문에 치료적 선택권의 가능성을 제시하고 있다. 우리는 이번 연구가 다발성 골수종에 대한 보다 효과적인 치료법을 이끌어 주고 Mcl-1에 의해서 발생하는 저항성 문제를 극복하는 보다 효과적인 치료법을 만드는데 도움이 되기를 희망하고 있다”고 설명했다.

현재 연구팀은 Chk1/MEK 저해제의 조합을 약물 저항성 다발성 골수종 환자들에게 적용하기 위하여 임상 연구자들과 토론을 시작했다고 한다. 또한 연구팀은 이들 조합 약물을 제약 회사들이 개발하여 시험하는 것도 희망하고 있다고 한다. 그러나 임상시험 개시를 예측하기에는 아직 너무 이르다고 한다.

출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-05/vcu-nct050114.php