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[in-터뷰] “효과적 표적항암제 선택, 다중마커 동반진단 급여화 절실”노병주(강릉아산병원 병리과 교수)

[라포르시안] 국내 폐암 사망률은 2020 사망 원인 통계 기준으로 인구 10만 명당 36.4명을 기록하며 전체 암 사망률 중 가장 높은 수치를 기록했다. 의료전문가들에 따르면 폐암은 초기에 유전자 변이를 얼마나 정확하게 감지하는지에 따라 치료 효과와 생존율이 달라지기 때문에 무엇보다 진단이 중요하다. EGFR 변이에서 약 60%를 차지하는 ‘EGFR 엑손 19 결손 변이’와 약 25%를 차지하는 ‘엑손 21 치환 변이’ 폐암은 표적치료제의 등장으로 치료 반응률이 향상했으나, ‘엑손 20 삽입 변이’ 등 희귀 변이가 동반된 비소세포폐암의 경우 기존의 표적치료제에 잘 반응하지 않아 생존기간이 짧고 예후가 나쁘다. 희귀 유전자 변이 폐암은 기존의 ‘PCR 검사’ 방식으로는 확인이 어렵고, 기존의 차세대 염기서열분석(NGS) 선별검사 역시 PCR 대비 긴 검사 소요 시간과 조직 확보의 어려움이 있어 진단조차 쉽지 않은 상황이다. 

이런 가운데 국내 유일의 NGS를 이용한 다중 바이오마커 동반진단 암 진단 키트인 Oncomine Dx Target Test(ODxTT)가 주목을 받고 있다. 한 번의 NGS 검사만으로 비소세포폐암의 원인이 되는 23종의 바이오마커에 대해 스크리닝을 할 수 있을 뿐만 아니라 BRAF, EGFR, ROS1 3종 바이오마커에 대한 약제 처방까지 가능하기 때문이다.  다중 바이오마커 동반진단은 검사 횟수를 단축시켜 비용뿐 아니라, 검사에 소요되는 시간 및 조직 검사 시 떼어내는 조직의 양을 줄일 수 있으며, 의료진의 경우 빠르고 정확하게 환자를 진단하고 효과적인 치료법을 사용할 수 있지만 건강보험 급여가 적용되지 않아 사용이 어려운 현실이다.

라포르시안은 강릉아산병원 병리과 노병주 교수로부터 다중 바이오마커 동반진단 검사법의 건강보험 적용 필요성과 급여화가 되면 국내 폐암 치료 환경에 어떤 변화가 기대되는지 들어봤다.

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- 최근 통계청 발표에 따르면 폐암 사망률이 10만명 당 약 36명을 기록해 폐암이 암종 중 가장 사망률이 높은 암인 것으로 나타났다. 표적 치료제 및 면역항암제 등 새로운 치료제가 나와서 환자들의 기대수명이 증가하고 있는데 그럼에도 불구하고 암 사망률 중 폐암 사망률이 제일 높은 이유는. 

= 폐암 자체의 치명성이 원인이라고 본다. 물론 효율적인 진단 시스템을 갖춰진다면 이로 인한 치료 환경 내 긍정적 영향이 적다고는 할 수 없다. 그러나 폐암으로 인한 사망이 전부 다 폐암 조기 진단에 의한 시스템적인 문제라기보다는 폐암 자체가 치명적인 암이다. 그러한 폐암 환자에게 있어 조기 진단과 치료는 생명 연장을 위한 지원 방법 중 하나로 판단된다. 

= 폐암 유형 중 비소세포폐암 비중이 높은데, 현재 비소세포폐암 진단은 어떤 식으로 이뤄지고 있나.

= 비소세포폐암 환자의 진단 방식은 세침흡인검사 또는 조직 검사를 통해 티슈를 채취하고 채취한 검체를 보고 병리 의사가 진단을 하는 방식이 있다. 또는 특수 염색이라는 면역 조직 화학 염색을 통해 진단하고 있다. 현재 진단 방식의 한계는 환자한테 침습적인 방법을 사용하는 것에서 기인한다. 침습 때문에 발생하는 기흉을 비롯해 환자한테 미치는 부작용 등이  발생할 수 있다. 또한 조직 검사를 하지 못하는 환자들도 있다. 폐에 기본적으로 안 좋은 기질적 질환을 가지고 있는 사람들에게서 폐암이 잘 발생하는데, 이렇게 폐가 약한 경우 조직을 채취하기 어렵다. 그런 경우 흉수(pleural fluid)를 채취해서 검사를 하는 흉강액검사를 시행할 수 있다. 

그러나 흉강액 검사는 종양의 미세한 종양 세포를 모아서 하는 것이기 때문에 조직 검사만큼의 종양 세포 채취가 불가능하기 때문에 확진을 위해서는 침습적인 검사를 다시 진행해야 한다는 한계점이 있다. 이런 한계를 극복하기 위해서 적은 양의 조직으로도 다양한 유전적 변이를 검사할 수 있는 수단을 적극적으로 도입할 필요가 있다. 

- 기존 진단법의 한계를 넘을 수 있는 대안이라면.

= 동반진단은 많은 연구를 통해 검증된 진단법과 치료법을 같이 묶어서 환자의 특정 상태에 따라서 효과적인 치료법을 찾도록 하는 방법이다. 폐암 환자를 예를 든다면 동반진단을 통해서 특정 유전자 변이에 맞는 효과적인 치료제를 선택할 수 있다는게 장점이다. 특히, 환자의 유전자 변이를 빠르고 정확하게 파악해 그에 맞는 표적치료제를 사용할 수 있기 때문에 환자의 경제적 부담을 줄이고 치료 효과를 높이는데 매우 중요한 역할을 한다.

지금까지 단일 바이오 마커를 가지고 동반 진단이 많이 이뤄졌다. 면역 조직학 검사라든가 분자 검사도 단일 마커를 가지고 하는 경우가 많았는데, 최근 트렌드는 환자의 검체를 워낙 얻기가 어렵고 적은 검체다 보니까 다중 바이오 마커를 대상으로 하는 동반 진단에 대한 필요성이 많이 대두되고 있다. 다만, 그런 것들이 미국이나 국내에서도 동반 진단으로써 인정받고 있지만 아직 건강보험 급여는 적용받지 못하는 것이 현실이다.

- 대표적인 다중 바이오 마커 동반진단 검사법을 꼽는다면.

= NGS를 이용한 다중 바이오마커 동반진단 암 진단 키트인 ODxTT가 있다. ODxTT는 NGS 검사에 대한 결과에 대한 검증 과정을 많이 거쳐왔기 때문에 결과에 대한 신뢰도가 새로 나온 다른 NGS 검사법보다 높다는 장점이 있다. 폐암 환자에게 중요한 3개 유전자 변이, 예를 들어 BRAF, ROS1, EGFR, ALK 등을 포함한 다중 바이오 마커를 대상으로 하는 검사법이기 때문에 NGS 기반으로 하는 동반 진단 검사로 환자 검체 소모를 줄이고 치료에 필요한 많은 유전자를 한 번에 검출할 수 있는 장점이 있다. 

그리고 기존 real time 방식보다는 더 포괄적인 변이 검출이 가능하다. 일례로 EGFR이나 BRAF과 같은 경우에는 할 수 있는 유전적 변이에 한계가 있다. 그런데 이 동반 진단 NGS를 이용하면 다양한 EGFR이나 BRAF 등  real time으로 알 수 없는 다른 타겟 리전 외에도 다른 다양한 변이를 검출할 수 있다는 장점이 있다. 또 ODxTT은 변이가 발견되면 바로 약제 처방을 할 수 있다. 현재 한국에서는 NGS 기반 ODxTT로 EGFR, ROS1, BRAF 3가지 유전자에 대한 약제 처방까지 가능하다. ODxTT같은 검사에 급여화가 돼서 많은 사람들이 실시하고 데이터가 향후 축적이 된다면, 현재의 유전자뿐 아니라, ALK나 RET 같은 다른 유전자 변이까지 확장할 수 있는 계기가 될 것 같다 

- ODxTT를 비급여로 사용할 수 있지 않나.

= ODxTT가 유용한 검사이고 강릉아산병원 역시 시행할 수 있는 환경을 갖추고 있지만, 급여가 등재되지 않았기 때문에 루틴 검사로써 사용하기에는 한계가 있다. 현재로서는 EGFR, ROS1, BRAF, ALK, PD-L1 등 기존 진단법을 다 합쳐도 ODxTT 동반진단으로 인한 비용이 훨씬 높은 실정이다. 

보통 동반진단 결과가 나오는데 2~ 3주가 소요되는데 ODxTT의 경우 결과까지 일주일정도 소요돼 기존 대비 1-2 주를 단축할 수 있다. 그러나 비급여 상황이기 때문에 임상 현장에서는 이러한 시간적인 단축이 비용적 한계를 극복할 수 있을 정도의 장점으로 받아들여지지 못하는 것 같다. 급여가 적용되지 않다보니 당연히 ODxTT 검사에 대한 환자의 부담이 높을 수 밖에 없어 사용을 못하고 있는 실정이다. 따라서 대부분의 임상에서는 급여가 적용된 동반진단검사를 통해 각각의 바이오마커에 대한 검사를 실시를 하고 있다. 일례로 현재 폐암 동반 진단으로 많이 쓰는 게 EGFR, ROS1, BRAF 같은 경우 RT-PCR을 사용하고 있으며, ALK 및 PD-L1 바이오마커의 경우 면역 조직 화학 염색을 통해 검사를 진행하고 있다. 

진행성 폐암 환자는 항암 치료를 위한 루틴 검사를 진행하고 있는데, 검사 바늘로 채취한 조직이 워낙 적다 보니 현실적으로 모든 검사를 한번에 실시하기에 여러 제한점들이 있다. 때문에 임상가가 중요하다고 판단한 검사부터 순차적으로 진행하고 있으며, 환자의 검체가 다 소진되면 중요한 검사일지라도 후순위의 검사는 실시하지 못하는 경우가 많다. 강릉아산병원의 경우 ROS1 검사를 Real Time PCR로 진행하는데, RT-PCR은 현재 수탁을 맡기고 있다. 환자한테 꼭 필요한 검사이지만, 수탁 과정이 약 2~3주가 소요돼 그 시간 동안 환자는 치료를 받지지 못하고 기다려야한다. 이러한 환자에 대한 비용적, 시간적 부담 그리고 환자 검체에 대한 제약 때문에 현재의 동반 진단법은 많은 한계가 있다.

- 지난해 직접 ODxTT의 건강보험 급여 적용을 신청한 것으로 알고 있다. 결과가 궁금하다. 

= 건강보험심사평가원에서도 워낙 환자와 밀접한 관련성이 있는 문제이기 때문에 최우선 과제로 심의 중에 있는 것으로 알고 있다. 결과는 기다려봐야 알겠지만 환자한테 미치는 영향이 큰 만큼 긍정적인 결과가 나오기를 기대하고 있다. 다중 바이오마커 동반진단 검사법은 환자의 조직 검체 채취에 대한 부담을 줄여주고 빠른 검사 결과를 얻음으로써 치료 성공률을 높일 수 있는 매우 중요한 검사이다. 기존의 단일 바이오마커 동반진단 검사 방법들은 환자 부담 5%인 필수 급여 항목으로 지정돼 있는 반면, 다중 바이오마커 동반진단법은 아직 비급여인 상황이다. 

때문에 치료제가 이미 나와있는데도 검체가 부족하거나 검사 시간이 너무 오래 걸려서 적절한 치료를 받지 못하는 환자들이 있다. 그래서 다중 바이오마커 동반진단 검사에 대해서도 단일마커 동반진단 검사와 마찬가지로 필수 급여 항목으로 지정되기를 원하는 환자와 의료진이 다수이다.

- ODxTT가 급여화 됐을 경우 임상에서 예상되는 긍정적인 변화는 무엇인가.

= 진행성 폐암 환자에 대한 치료의 접근성이 높아질 것이라고 말씀드릴 수 있다. 진행성 폐암 치료에서 가장 중요한 것은 항암 치료 결정에 필요한 정보를 어떻게 제공해 주느냐에 대한 효율적인 진단 시스템에 달려 있다. 그런데 중소병원에는 진단 시스템이 갖추어져 있지 않은 경우가 많기 때문에, 진단을 위해서는 폐암 환자가 대형 병원에 가야하는 상황이다. 환자는 동반 진단 검사를 받기 위한 준비 과정을 위해 대형 병원에 가야하고, 또 조직 검사를 하고, 그 결과를 기다리고, 외래 대기하는 동안 골든 타임을 놓치는 불상사가 발생할 수 있다. 

만약 효율적인 진단 시스템의 접근성이 높아진다면 환자 대기시간을 크게 줄일 수 있을 뿐만 아니라 병원 내 효율성을 높이는 데도 도움이 된다. 대형병원에 난립해 있는 다양한 동반진단을 하나로 묶어서 한 번에 검사를 할 수 있기 때문에 대형병원 입장에서도 효율적이다.지방거점 병원들도 효율적인 동반진단 시스템을 갖출 경우 지방 중소병원의 수탁을 받아 검사를 진행할 수 있다. 중소병원은 지방 거점 병원에 수탁을 맡기면, 그 결과를 일주일 안에 빠르게 받아볼 수가 있기 때문에 굳이 환자가 일일이 대형병원에 가서 불필요한 과정을 거치지 않고 각각 그 지역 내에서 진단을 하고 치료할 수 있는 효율적인 치료 환경이 구축되는 것이다. 때문에, 궁극적으로는 의료 시스템에 대한 환자 접근성이 높아질 것으로 보고 있다.

사실상 진행성 비소세포폐암의 치료법은 서울이나 지방 중소병원이나 동일하다. 따라서 ODxTT의 급여화가 실현된다면, 이런 폐암 환자분들이 치료를 위해서 서울까지 가지 않고도 지역거점병원에서 효율적으로 진단을 받고 서울 대형 병원과 동일한 치료를 받을 수 있는 환경이 조성될 것으로 예상된다.  

- 진단은 다양한 바이오마커의 스크리닝도 중요하지만 정확도도 중요하다. ODxTT의 정확도는.

= 진단의 정확도 역시 NGS 검사가 높다고 할 수가 있다. 작은 종양 세포 하나로도 여러 바이오마커를 스크리닝할 수 있는 기술적인 발전 덕분이다. 예전의 검사법들은 파라핀 블록을 박절해서 환자의 종양 티슈를 깎아내면서 유전자 검사를 했었는데, NGS검사는 기술적인 민감도가 높아, 적은 종양 세포만 가지고도 더 높고 효율적인 진단을 할 수 있다.

- 국내 암 진단 및 치료 환경 개선을 위한 방향을 제시한다면.

= 동반 진단이 환자의 적은 검체로 다중 바이오 마커를 진단할 수 있는 가장 정확하고 신속한 효율적인 진단 시스템임에도 불구하고 단순히 비용적인 문제로 인해서 환자가 유용한 검사법을 사용하지 못하는 것이 굉장히 안타깝다. 행정적인 측면에서는 심평원에서도 여러 가지 동반진단이 난립한면 관리의 불편함이 있을 것 같다. 그런데 NGS기반으로 동반진단을 묶어서 하면 향후 관리 시스템 간소화라든가 행정 비용이 감소될 것으로 생각한다. 또 불필요한 의료 급여를 줄이는 데 도움이 될 수 있다고 생각한다. 진행성 폐암에 신속, 정확, 효율적인 치료의 접근성을 높이기 위해서 검사 급여화는 꼭 진행돼야 한다고 생각한다.

손의식 기자  pressmd@rapportian.com

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