[라포르시안] 세포 내 신호전달 기능을 담당하는 인산화효소인 키나아제(kinase)는 혁신 신약개발의 분자 표적으로서 주목받아 왔다. 약물의 표적단백질을 분해하는 전략은 현재 신약개발에서 중요한 비중을 차지한다. 프로탁(PROTAC) 화합물은 유비퀴틴 프로테아좀 체계를 이용해 약물의 분자표적 단백질을 분해한다. 

한국인 의과학자가 포함된 연구팀이 다양한 키나아제 프로탁 화합물의 화학구조와 특성 사이 상관관계를 지도 형태로 작성했다. 

연세대 의대는 의생명과학부 심태보 교수는 하버드의대, 다나-파버 암연구소 연구진과 공동으로 수행한 연구결과를 생물학 분야 세계 최고 학술지인 셀(CELL)에 게재했다고 11일 밝혔다. 

이 논문은 '단백질 분해제의 신속한 개발에 활용되는 분해 가능한 키놈 지도 작성' 이라는 제목으로 실렸다.

연구팀은 유사키나아제 포함 600 종 이상으로 구성된 키나아제 단백질을 분해할 수 있는 프로탁 연구에 집중했다.

다양한 다중표적 키나아제 저해제들을 논리적으로 분류·선택해 프로탁 화합물들을 설계-합성했다. 이후 세포투과도·리가아제 참여도·화학구조를 기반으로 91종의 프로탁 화합물을 선별 발췌했다.

연구팀은 91종의 키나아제 프로탁 화합물을 다양한 기법의 화학단백질체학으로 해석해서 프로탁 기술로 분해 가능한 212종의 키나아제 군을 확인했다. 이 과정에서 지금까지 보고되지 않았던 분해 가능 키나아제 150종 이상을 발굴하는 성과를 거뒀다. 

연구팀은 표적 참여도와 분해 용이도 연구도 수행했다. 표적 참여는 관찰되나 분해되지 않는 CAMKK2, DNAPK, IKKe, JAK2 4종의 키나아제를 발굴했다.

이외에도 프로탁 화합물에 의한 키나아제 분해는 p97(AAA+ hexameric ATPase) 풀림 활성에 의존적이라는 점, 지금까지 안정적이며 생산적인 삼중 복합체 형성이 프로탁 화합물 분해능에 필수 요건으로 간주 됐으나 이번 연구를 통해서 삼중 복합체가 검출되지 않은 다수 키나아제도 분해됨을 확인했다. 

일시적 또는 미량의 삼중 복합체 형성으로도 분해 가능한 키나아제들이 존재한다는 것 등 다채로운 연구결과도 함께 발표했다.

심태보 교수는 "KIST에서 시작된 연구가 연세대의대에서 결실을 거두게 됐다"면서 "91종의 키나아제 프로탁 화합물 군이 가진 각각의 화학구조와 분해능-선택성을 포함한 다양한 특성 사이의 상관성을 밝혀낸 지도가 제작되면서 키나아제 프로탁 설계 개발이 한층 더 앞서 나갈 것으로 기대한다"고 말했다. 

심 교수는 "이번 연구는 키나아제 분해제의 효율적 설계를 위한 통합 지침을 제공했다는 점에서 큰 성과"라고 덧붙였다. 

저작권자 © 라포르시안 무단전재 및 재배포 금지