김성자(포항 성모병원 호흡기내과 과장)
중증 패혈증과 패혈 쇼크에서의 전신 스테로이드
중증 패혈증과 패혈 쇼크는 중증 환자에서 십 만 명 당 50에서 300명 정도로 흔히 볼 수 있다. 적절한 항생제의 조기 투여와 발병 근원지 조절, 조기에 저혈압과 수액제와 혈관작용 약제 투여로 관류 이상을 관리하면 효과적인 치료가 이루어질 수 있다. 이러한 패혈증과 패혈 쇼크에서 proinflammatory molecules의 역할이 알려지면서 코르티코스테로이드 요법의 가능성이 제시되었다 그러나 여전히 코르티코스테로이드 요법의 효과에 대해서는 확신이 없고 논란이 되고 있다. 패혈증 치료에 있어서 스테로이드의 역할에 대해 최근 자료들을 살펴보고 이후 치료 지침에도 도움이 되길 기대해 본다.
HPA axis(시상하부-뇌하수체-부신 축) 와 패혈 쇼크
중증 패혈증과 패혈 쇼크 환자에서 부신 기능을 어떻게 평가하고 코르티코스테로이드 부전이 있는 환자를 어떻게 진단하고 치료할 것인가가 논란이 되어왔다. 중증 패혈증 및 패혈 쇼크에서 부신 기능 부전의 빈도는 50% 이상으로 추정된다 부신 기능 부전의 원인으로는 부적절한 글루코코르티코이드 생성 혹은 전신 순환에서 코티솔의 반응 장애로 올 수 있다.
약물에 의해 시상하부-뇌하수체-부신 축이 영향을 받을 수 있는데 부신겉질자극호르몬 수용체 결합 단백과 상호작용, 코티솔 합성 장애, 부신겉질자극호르몬 분비 호르몬,/ ACTH 활동성에 영향 등을 통해 생길 수 있다. Etomidate는 carboxylated imidazole 로 기도삽관 유도 시에 사용되는데 11-β-hydroxylase 를 가역적으로 억제해 코티솔 합성을 저하시킨다. Annane 등은 패혈증 환자에서 기도 삽관을 위해 사용하는 etomidate이 부신기능 저하의 높은 발생과 부분적으로 연관이 있다고 보고했다.
패혈 쇼크 환자에서 부신 기능의 진단적 평가
현재까지 패혈 쇼크 상태에서 부신의 기능을 제대로 평가할 수 있는 적절한 방법은 없다. 중환자실에서 사용되는 전통적인 방법은 1μg 혹은 250μg 코신트로핀 주사 후 반응을 보는 부신겉질자극호르몬 자극 검사이나 민감도나 특이도에 대해 의문이 많은 검사이다. Salgado 등은 패혈 쇼크 환자에서 부신 기능 저하를 진단하기 위해 다방면의 조사 결과 표준 250μg 부신겉질자극호르몬 자극 검사 후 60분 지나 코티솔 상승이 기준치에서9μg/dl 이하일 경우 부신 기능 저하를 예측할 수 있다고 결론을 내렸다. 102명의 패혈 쇼크 환자 중에서 22.5% 가 이 기준으로 보았을 때 부신 기능 저하가 동반되어 있었다.
논란이 있기는 하지만 현재 미국 중환자 의학회에서는 250μg 부신겉질자극호르몬 자극 검사 후 코티솔 상승이 기준치에서9μg/dl 이하거나 임의 코티솔 치가 10 μg/dl 이하일 때 부신 기능 부전으로 보고 있다. 이런 임상적 상황을 중증질환과 연관된 코르티코스테로이드 부전증으로 규정하고 있다.
패혈 쇼크 환자에서 스테로이드 치료
1980년대 중반까지도 중증 패혈증과 패혈 쇼크에서 고용량 스테로이드 치료의 생존효과를 증명하는데 실패했다. 1990년대 들어 생리적인 스테로이드 치료(초생리적 용량, 스트레스 용량, 저용량)로 패혈 쇼크 환자에서 혈역학적 개선과 생존 개선 효과가 입증되기 시작했다. 저용량 코르티코스테로이드 임상시험은 패혈증과 패혈 쇼크의 스테로이드 치료를 부활시켰다.
Annane 등은 300명의 패혈 쇼크 환자를 대상으로 hydrocortisone 50mg 을 6시간마다 주사하고 fludrocortisone 50μg을 매일 7일간 투여한 군과 위약군을 전향적 조사를 하였다. 저용량 스테로이드 투여로 쇼크 회복 기간이나 사망률이 감소되는 결과를 보였다. 28일 사망률이 저용량 스테로이드군에서는 53% , 위약군에서는 63%였다. 양군간에 특별한 부작용의 차이는 보이지 않았다.
이 연구는 등록 환자의 기준의 변화에 문제가 제기되었고 부신 기능 저하율이 높은 문제점이 있었다. 기도 삽관 시 사용한 etomidate가 일부 기여를 했을 것으로 보여지고 등록군이 심한 질환 환자들이었다고 추정해 볼 수 있다. 이후 2004년 패혈증 생존 캠페인에서도 유사한 개선 효과를 확인하였다. 따라서, 패혈증에서 스테로이드의 사용이 널리 받아들여지게 되었고 스테로이드 치료와 연관된 심각한 부작용이 없는 것으로 인식되었다.
CORTICUS 연구 결과 발표 전까지는 이런 분위기가 지속되었다. CORTICUS 임상시험은 499명의 성인 패혈 쇼크 환자를 대상으로 한 다기관, 전향적, 이중 맹검, 위약 대조군 연구로 hydrocortisone 50mg을 6시간 간격으로 5일간 투여한 군과 위약 투여군을 비교하였다. 양군간에 28일 사망률에 유의한 차이를 보이지 않았다. 스테로이드 투여군에서 고혈당, 고나트륨혈증, 새로운 패혈증을 포함한 중복감염의 빈도가 유의하게 높았다. 이 연구도 등록 기준의 변화, 이전 연구에 비해 낮은 사망률 등이 문제점으로 제기되었다.
패혈 쇼크에서 스테로이드 치료에 관한 다른 연구들을 나열해 보았다(표1).
Annane 등의 연구와 CORTICUS 연구의 일치되지 않는 결과로 패혈증과 패혈 쇼크에서 저용량 스테로이드 사용의 장점이 불확실해졌다. 코르티코스테로이드 투여의 장점 중의 하나가 조기에 혈관작용 치료를 적정선에서 줄일 수 있다는 점이다. 혈관 작용 약제에 덜 노출될 수록 기관 기능과 말초 혈관 순환 회복에 도움이된다. VAAST 임상시험에서 저용량 바소프레신과 코르티코스테로이드 병합 투여로 노르에피네프린과 코르티코스테로이드 투여군에 비해 기관 부전과 사망률이 감소되었다.
흔한 코르티코스테로이드 치료 요법은 hydrocortisone 100mg 8시간 간격 투여나 50mg을 6시간 간격으로 정맥 주사하는 방법이다. 일부 연구에서는 지속적 주입이 혈역학적 기능과 혈압상승제 필요량에 이득이 되는 점이 있다는 주장도 있다. 현재의 패혈증 생존 캠페인에서는 혈압상승제에 의존적인 패혈 쇼크에서 하루에 300mg을 넘지 않도록 권고하고 있다. 혈압 감소나 혈당 변화를 방지하기 위해 혈압상승제 사용이 더 이상 필요하지 않을 경우 용량을 적정하게 줄이도록 권유하고 있다.
Hydrocortisone에 fludrocortisones 추가 투여에 대해서는 COTISS 임상실험에서 평가를 하였다. 그 결과 Fludrocortisone 치료와 연관된 생존 이득이 없었고 오히려 감염이 증가하는 결과를 보였다. 이 결과에 근거하여 패혈증 생존 캠페인에서는 fludrocortisones 투여는 혈압상승제 의존적인 패혈 쇼크에서 선택적인 보조 치료로 권장하고 있다. 이 치료 지침에서는 저용량 스테로이드는 수액 요법이 충분히 된 혈압상승제 의존 패혈 쇼크 환자에 국한해 투여하도록 제시하고 있으며 부신 부전증이 없는 한 부신겉질자극호르몬 자극 검사나 다른 부신 기능 평가 검사는 필요하지 않으며 7일 간 투여를 권고한다. 7일 간 투여 후 반발 저혈압을 방지하기 위해 감량해야 한다.
패혈 쇼크에서 스테로이드 치료에 따르는 부작용
코르코스테로이드 요법과 연관된 중요한 부작용으로 고혈당, 면역억제로 인한 이차 감염, 상처 치유 지연, 근력 약화 등이 있다. 고용량 스테로이드 요법은 원내감염과 연관성이 높으나 저용량 hydrocortisone 치료의 경우 감염에 대해 상반되는 연구 결과들이 있다. 코르티코스테로이드 투여 시 특히 용량이 증가할수록 혈당을 증가 시킨다. 고혈당으로 인애 인슐린 사용 가능성이 높아져 저혈당의 위험이 있다. 저혈당으로 인해 인지 기능의 변화를 초래할 수 있고 치명적일 수도 있다.
코르티코스테로이드 투여의 다른 부작용으로 다발근육신경병증이 있다. 신경근육억제제 동반 투여로 더욱 악화될 수 있다.
요약
패혈증과 패혈 쇼크에서 초기의 고용량 코르티코스테로이드는 도움이 되지 않고 해로울 수도 있다는 것은 분명하다. 여러 임상 실험의 결과 저용량 코르티코스테로이드 요법은 혈압 개선과 혈압상승제 투여 기간을 줄이는 효과를 입증했다.
그러나, 혈압상승제 의존 패혈 쇼크에서 저용량 스테로이드와 연관된 의 생존 이득을 증명할 수 없었다. Fludrocortisone은 치료 요법에 필수적이지 않으며 감염의 위험을 증가시킨다. 적절한 저용량 스테로이드 보충 요법과 기간에 대한 확신은 없다. 최선의 진단 방법이 필요하고, 스테로이드 부전 증후군의 중증 질환에서의 임상적 영향과 시상하부-뇌하수체-부신 축과 또는 부신 기능 평가의 적절한 방법에 대한 지침이 필요하다. 이를 위해 대규모 연구가 필요할 것으로 보인다.
논평
패혈증과 패혈 쇼크의 치료에 있어서 스테로이드 치료는 논란이 많은 부분이다. 과거의 고용량 스테로이드 요법에서 이후 저용량 스테로이드 요법이 도입되었으나 대규모 연구에서는 다소 상반된 결과를 보여 정확한 치료 지침을 제시하지 못하고 있는 실정이다. 좀 더 다양한 연구들이 나와 명확한 진료 지침이 제시되길 기대해 본다.
