[미리안 브리핑]
‘Nature Medicine’ 최신호에 발표된 논문에 따르면 유전적 대사 질환이나 간 부전으로 인한 질병을 갖고 있는 어린 환자들에게 나타나는 발작 치료에 유망한 물질을 찾았다.
이번 연구는 뇌가 암모니아에 과도하게 피폭되었을 때 발생하는 복잡한 분자 연쇄 반응을 이해하는 데 도움이 된다고 한다.
이번 연구에서는 뇌의 방어 능력을 압도하는 혈액 중의 암모니아 수치 증가가 결국 신경세포를 과다 활성화시켜서 발작이 유발되는 것을 보여주고 있다. 또한 연구팀은 고혈압 치료에 이용되고 있는 bumetanide라는 이뇨(diuretic) 약물이 마우스의 뇌에서 정상 전기적 활성을 활성화시켜서 발작을 막아주는 것도 확인하였다.
연구를 주도한 로체스터대학 메디컬센터의 Maiken Nedergaard 박사는 “암모니아는 단백질 대사의 부산물로서 생체의 모든 곳에 존재한다. 그러나 대사 질환 환자들은 암모니아가 독성을 유발시킬 수준까지 축적될 수 있다. 이번 연구에서는 암모니아의 독성으로 인한 신경학적인 손상을 막는 것이 뇌의 신경세포가 화학적으로 불균형되도록 만드는 분자 기능이상을 바로잡는데 핵심으로 확인되었다”고 설명했다.
건강한 사람에서는 암모니아는 간에서 대사되어서 요소로 전환되어 소변을 통하여 인체에서 배설된다. 그러나 암모니아는 기체이기 때문에 뇌-혈관 장벽을 통하여 쉽게 이동하여 뇌 조직까지 침투할 수 있다고 한다.
정상적인 조건에서는 뇌의 시설관리 세포인 성상세포(astrocyte)가 불필요한 암모니아를 청소해서 글루탐산(glutamate)이라는 뇌에서 쉽게 배출되는 물질로 변환시킨다.
그러나 특정 유전적 대사 질환을 갖는 환자들이나 만성 간염, 알코올 중독, 아세트아미노펜 과다 투여 등으로 간 기능이 손상된 사람들의 경우에는 암모니아를 충분히 빠른 속도로 제거하지 못한다.
이런 이유로 혈중 암모니아 농도가 지나치게 높은 환자들을 고암모니아혈증(hyperammonemia) 환자로 부르고 있다. 과도한 암모니아는 중추 신경계에 작용하여 떨림 증상이나 발작을 유발하게 된다고 한다. 더하여 아주 심한 경우에는 혼수 상태나 사망까지 이끈다.
대사 질환을 갖는 어린이들에게 빈번하게 발생하는 발작은 장기적으로 신경 손상을 이끈다고 한다. 암모니아는 유전성 대사질환과 간부전과 관련된 신경적 문제의 원인으로 오랫동안 추측되어 왔다.
그러나 암모니아가 발작을 유발시키는 기작에 대해서는 아직까지 충분히 이해되지 못하고 있다. 이번 연구에서는 암모니아가 뇌의 신경세포에서 화학적 및 전기적 활성을 변화시키는 일련의 사건을 유발하여 통제할 수 없는 파열에 불을 붙이는 것으로 확인되었다.
이번에 연구팀은 전기 생리분석과 2광자 현미경(two-photon microscopy)이라는 최신 영상기술을 이용하여 뇌에서 암모니아의 영향을 규명했다.
2광자 현미경 기술은 살아있는 마우스의 뇌에서 발생하는 현상을 실시간으로 관찰하게 해주었다. 여기서 연구팀은 과도한 양의 암모니아가 뇌로 유입되면 성상세포가 이들에게 압도되어서 충분히 제거하지 못하는 것을 관찰했다.
또한 뇌에 유입된 암모니아는 신경전달에서 중요한 역할을 하는 칼륨과 유사한 역할을 하여 신경을 탈분극화시켰다. 때문에 뇌 신경세포의 전기활성이 발작을 일으키기에 충분한 수준의 역가(threshold) 이상으로 높아지게 되었다.
더하여 연구팀은 신경세포의 문지기 분자 중 하나인 NKCC1(Na -K -2Cl? cotransporter isoform 1)이라는 수송체도 암모니아를 칼륨으로 착각하는 사실을 발견했다. 그 결과로 신경세포에서 과도한 염소를 함유하게 만든다.
이것은 신경세포에 칼륨이 많아서 한쪽 활성이 너무 높아진 후에 이를 안정화시키기 위한 정상적인 반응이지만 암모니아를 칼륨으로 오인하는 경우에는 전기적 흥분 상태를 계속 유지시키게 만든다.
여기서 연구팀은 마우스 모델에서 NKCC1을 유전적으로 결실시켰을 때에 암모니아 유도 신경 이상 증상이 억제되는 것을 확인했다. 또한 NKCC1 저해제인 bumetanide를 투여해도 신경세포가 염소를 과다하게 함유하지 않도록 차단하는 것을 발견했다.
이렇게 암모니아의 2차 효과를 차단함으로써 연구팀은 마우스들의 발작을 차단하고 생존기간을 연장시킬 수 있음을 확인했다.
Nedergaard 박사는 “고암모니아혈증의 신경학적 영향은 효과적인 해결책이 없는 중요한 임상적 문제이다. Bumetanide는 이미 고혈압 치료제로 이용되고 있기 때문에 이들 증상 치료제로서 개발 가능성이 매우 높다. 이번 연구는 이 약물뿐만 아니라 다른 NKCC1 저해제들의 치료제로의 이용 가능성을 제시하고 있다”고 설명했다.
출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-11/uorm-dse111413.php
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