정성훈(화순전남대학교병원 혈액내과 교수)
[라포르시안] 다발골수종은 골수에서 백혈구의 한 종류인 형질세포(Plasma Cell)가 비정상적으로 증식하는 희귀 난치성 혈액암이다. 국내에는 약 7,000여 명의 다발골수종 환자가 있고, 이 중 약 94%의 환자가 50세 이상으로 중년 이상에서 발생한다. 다발골수종은 다양한 성질을 가진 혈액암으로 잦은 재발과 치료제에 대한 불응이 불가피하다. 실제로 기존 치료에 더 이상 반응 하지 않거나 효과가 없는 삼중 불응성 다발골수종 환자는 전체 다발골수종 환자의 약 15%로 알려져 있다. 삼중 불응성 다발골수종의 기대 여명도 평균 5.1개월에 불과할 정도로 예후가 좋지 않다.
이런 가운데 지난 4월 다발골수종치료제 ‘다잘렉스’가 프로테아좀억제제와 면역조절제제을 포함해 세 가지 치료에 실패한 다발골수종 환자의 치료제로 급여 승인 받았다. 이 치료제는 최초로 다발골수종 세포 표면에 과발현돼 있는 표면 당단백질인 ‘CD-38’을 찾아 직접 결합하는 인간 단일클론항체로 4차 단독요법으로 국내에서 처음 승인됐다. 삼중 불응성 다발골수종 환자에게 다잘렉스를 단독으로 투여했을 시 생존율 중앙값이 17.5개월로, 5.1개월인 대조군에 비해 1년 이상 개선된 생존율을 보였다. 또한 다잘렉스로 치료 받은 환자들은 치료 독성으로 인한 중단 없이 좋은 내약성과 안전성을 보였다. 정성훈 화순전남대학교병원 혈액내과 교수를 만나 국내 다발골수종, 특히 삼중 불응성 다발골수종의 특징과 국내 치료현황에 대해서 들어봤다. 또한 실제 세 번의 재발을 겪고 현재 다잘렉스로 치료를 이어오고 있는 긍정적인 고령환자 사례를 통해 다잘렉스가 4차 단독요법으로써 지닌 의미를 짚어봤다.
- 국내 다발골수종 질환의 특징과 유병률은 어떤가.
“다발골수종은 최근 급격하게 증가하고 있는 혈액암 중 하나다. 1980년대만 하더라도 진단을 받지 못해 사망하는 경우가 많았는데, 당시 다발골수종을 진단받은 국내 환자는 100명도 채 되지 않았던 것으로 추정된다. 그런데 최근 20~30년 사이 다발골수종 발생률이 약 30~50배 정도로 늘었다. 여러 가지 이유가 있지만 가장 확실한 이유는 고령화다. 다발골수종은 나이가 많은 환자에게서 주로 많이 발생하는 질환이다. 현재 국내에는 약 7,000여명의 다발골수종 환자가 있으며, 매년 10만명 당 2.5명 정도 발생하고 있는 것으로 추정된다."
- 다발골중종의 최신 치료 현황이 궁금하다.
"대부분 암 치료라고 하면 수술을 하거나 방사선 치료를 받는 것을 생각하는데, 혈액암의 경우 항암치료가 우선적으로 진행된다. 혈액암 치료의 목표는 항암치료를 통해 최대한의 반응을 이끌어 내는 것이다. 다발골수종은 일반적으로 항암치료 위주로 진행되고 있다. 다발골수종은 완치가 어려운 질환으로 알려져 있지만 계속해서 새로운 치료제가 개발되면서 환자들의 생존기간이 점차적으로 늘고 있다. 화순전남대병원에서 2003년부터 2015년까지 다발골수종을 진단 받은 약 500명의 환자 데이터를 분석했다. 2003년, 2009년, 2015년 세 구간으로 나눠 환자 데이터를 분석해보니, 다발골수종 환자의 생존기간이 점차 늘어나고 있는 것이 확인됐다. 그 이유로 새롭게 도입되고 있는 좋은 치료제들이 때문이라고 생각한다. 실제로 2009~2015년 사이에 진단받은 다발골수종 환자들은 평균 5년 이상 생존한 것으로 나타났다. 하지만 최근 국내 다발골수종 환자 생존기간이 증가하긴 했지만 미국, 일본, 유럽과 비교하면 여전히 국내 환자 생존 기간이 2~3년 낮은 게 사실이다.
- 선진국과 비교했을 때 한국 다발골수종 환자 생존기간이 낮게 나타나는 이유는 무엇 때문인가.
“치료제 도입이 지연되기 때문이다. 새로운 치료제가 출시됐을 때 그 치료제를 실제 환자가 사용하기까지의 시간적인 문제다. 우리나라의 경우 치료제가 건강보험 급여를 적용 받기까지 치료제 개발 후 4~5년 이상 시간이 걸린다. 때문에 환자가 실제 치료제로 사용하기까지의 시간이 상당히 늦는 편이다.”
- 삼중 불응성 다발골수종 환자 기대 수명은 짧고 예후가 좋지 않다. 1~3차까지 치료받는 다발골수종 환자와 비교했을 때 어떤 차이점이 있나.
“첫 번째로 환자들의 컨디션 차이가 있다. 아무래도 처음 다발골수종을 진단받게 되면 2차, 3차 치료를 진행할 때에 비해 환자 상태가 좋은 것은 사실이다. 치료 결과를 두고 희망을 가지는 것은 분명하다. 하지만 2차, 3차로 갈수록 환자가 기존 치료제에 대한 유전적 내성을 가지게 되면서 반응이 없을 수 있다. 그렇기 때문에 다발골수종은 재발이 잦고, 환자가 치료제에 불응할수록 치료 결과가 좋지 않을 것이라고 예상할 수 있다. 다음으로는 환자가 점차 체력적으로 지쳐간다는 차이가 있을 것이다. 이전 치료로 인해 합병증을 경험했거나, 병이 더 진행되면서 척추골절이 악화 등이 찾아오면 그만큼 환자의 치료 의지가 떨어질 것이다. 3차 이상의 치료를 받는 환자의 경우 치료를 받을 수 없는 상태이거나 또는 환자나 보호자의 치료의지가 꺾일 가능성이 높다. 실제로 다잘렉스가 급여를 받기까지 상당한 시간이 걸렸다. 다잘렉스 이전에 레날리도마이드도 상당한 시간이 걸렸다. 국내에도 현재 다발골수종 치료제가 상당히 많이 들어와 있다. 다발골수종 치료제로 면역조절제제와 프로테아좀억제제 두 가지로 나눌 수 있다.”
- 다발골수종 질환 특성 상 고령 환자가 많고, 재발이 잦아 치료 옵션과 환경이 제한적 일 것 같다. 다발골수종 치료에서 가장 중요하게 생각하는 부분은 무엇인가.
“치료를 결정하는 데 있어서 여러 가지 고려해야 할 것이 있지만, 첫 번째는 치료제의 효과다. 치료제의 효과가 좋지 않다면 그 치료제를 선택할 이유가 없기 때문이다. 만약 효과도 있으면서 독성도 낮은 치료제가 있다면 굉장히 좋은 치료제라고 할 수 있다. 다잘렉스의 경우 이러한 면에서 굉장히 뛰어난 약제라고 생각한다. 실제로 고령환자에게 치료제를 투여했을 때 환자 대부분 반응이 없는 경우에 치료를 중단하는 경우도 있었지만, 다잘렉스 때문에 힘들어서 치료를 중단하겠다고 한 환자는 거의 찾기 어려웠다.
단적인 예를 들어보면 2014년까지는 2가지 치료제를 동시에 사용하면 효과가 좋다고 해 3가지, 4가지를 동시에 쓰면 효과가 더 좋지 않을까라는 (의학계)생각이 있었다. 그런데 기대와 달리 4가지 치료제를 동시에 사용했더니 독성이 늘어난 결과가 있었다. 최근 유럽혈액학회에서 카시오페아(Casiopea) 연구 결과가 발표됐는데, 여기에서는 4가지 치료제(벨케이드, 탈리도마이드, 덱사메타손, 다잘렉스)를 처음부터 투여한 임상 데이터가 있다. 그 결과 환자가 4제를 동시에 사용한 치료가 힘들어 치료를 중단한 비율이 약 7%로, 3가지 치료제를 사용했을 때와의 중단 비율과 똑같았다. 다잘렉스는 다른 치료제와 함께 사용해도 독성을 올리지 않기 때문에 독성이 적으면서도 효과가 좋은 약제라고 할 수 있다. 실제로도 삼중 불응성 환자에게 다잘렉스를 투여했을 때 안전성 면에서 굉장히 뛰어나다고 생각한다. 다잘렉스는 단일 클론항체인데, 이 때문에 초기 투여했을 때 알레르기 반응과 면역반응이 있을 시 환자에게 초기 투여하는 시간이 길다는 점을 제외하면 환자가 굉장히 만족스러워 하는 치료제로 볼 수 있다.”
- 다잘렉스의 눈여겨볼 장점은.
“다잘렉스가 4차 단독요법으로 투여되고 있는데, 물론 보험급여 요건 때문이다. 외국에서도 4차 단독요법으로 임상시험이 처음 시작됐다. 보통 기존 치료제로 세 차례 정도 치료를 받았는데도 효과가 없어 다음 치료를 필요로 하는 환자의 기대수명을 약 6~7개월 정도로 이야기 하고 있다. 다잘렉스의 특이한 점으로는 단독요법인데도 환자가 치료를 시작하고 재발이 될 때까지 걸리는 시간이 약 4개월이라는 점이다. 즉 단독요법인 점을 감안하면 굉장히 효과가 뛰어난 것이다. 보통 다른 연구 같은 경우 한 가지 치료제에 다른 치료제를 추가했을 때 효과가 있었다라고 이야기 하는 반면 다잘렉스는 단독요법임에도 뛰어난 효과를 보였다. 또 한 가지 더 눈여겨 볼 다잘렉스의 장점은 재발까지 걸리는 시간은 약 4개월인 반면 다잘렉스로 치료를 받은 환자의 생존기간은 약 20개월이라는 점이다. 환자가 다잘렉스로 치료를 하고 나서도 굉장히 오랫동안 생존할 수 있다는 것을 의미한다. 다잘렉스가 단순히 항암만 일으키는 것보다 면역적 기능을 향상시켜서 환자가 조금 더 오래 살 수 있도록 하는 것이라 볼 수 있다.”
- 다잘렉스가 삼중 불응성 다발골수종 환자들에게 제공할 수 있는 강점과 4차에서 다잘렉스로 치료했을 때의 임상적 효과와 환자 측면에서의 영향은 어떠한가.
“실제 병원에서 치료를 받은 환자분 사례로 말을 하겠다. 2011년 당시 67세였던 환자분께서 처음으로 다발골수종을 진단을 받았다. 굉장히 오랫동안 치료를 이어왔던 환자분인데, 다잘렉스는 73세 때 처음 투여 받았다. 보험급여 요건에 따라서 네 차례 정도 치료를 받고, 임상연구에 등록되어 다잘렉스로 치료받기 전에는 총 다섯 번의 치료를 받았다. 그 동안(오랜 치료를 이어왔기 때문에) 굉장히 힘들어 했는데, 작년에는 치매 진단까지 받았다. 그래서 치료를 거의 받지 못하는 상황이었는데, 환자를 설득해 3월부터 다잘렉스 투여를 시작했고 부분반응을 획득한 후 4주에 한 번씩 와서 투여를 받고 있다. 우선 의사 입장에서 베네핏을 말씀 드리겠다. 먼저 환자를 설득해 치료를 받게 하려면 첫 번째로 환자가 몸이 덜 힘들면서(부작용이 적으면서) 효과가 있는 치료제를 소개해줘야 한다. 그런 의미에서 다잘렉스가 하나의 선택지가 될 수 있다. 초기에 면역반응 또는 알레르기 반응만 없다면 환자가 느낄 수 있는 독성이 매우 경미하기 때문에 그런 부분(부작용)을 의사가 적절하게 관리 해준다면 환자가 ‘이 치료제를 사용해봤더니 그렇게 힘들지 않구나’라고 느낄 것이다. 두 번째로는 분명히 반응이 나타난다는 것이다. 환자 입장에서는 여러 가지 치료제를 병용해 사용하게 된다. 보통 다발골수종 치료제들이 골수 기능을 저하시키기 때문에 일주일에 두 번 정도 자주 방문해야 하고 수혈도 자주 맞아야 하는 문제점이 있었다. 그런데 다잘렉스는 이와 같은 문제점이 없기 때문에 치료순응도가 높다. 이 환자 같은 경우 치매가 심한 것은 아니었지만 그 동안의 치료로 몸 상태가 쇠약해 치매가 심각해 질 수 있는 상황이었는데 지금은 치매 증상이 조절되고 있다. 기존에 투여했던 스테로이드 같은 치료제의 양이 줄어들면서 환자가 느끼는 치료만족도가 올라가고 있다.”
- 다잘렉스가 최근 삼중 불응성 다발골수종 4차 단독요법으로 보험급여를 적용 받았다. 의료 현장에서 처방 이후 어떤 변화가 있었는가.
“첫 번째로 ‘다잘렉스가 급여화되기 전까지 버티면 된다’라는 (생각을 가졌던) 다발골수종 환자들에게 실질적인 희망을 줄 수 있다는 것이 가장 큰 변화였다. 또한 간혹 논문으로도 소개된 다잘렉스의 장점인데 다잘렉스가 면역기능을 개선시킨다라는 내용이 있다. 구체적으로 설명 드리자면 다잘렉스로 치료를 진행한 뒤 기존에 사용했던 치료제를 다시 사용했을 때 효과가 있을 수 있다라는 내용이다. 만약 보험적으로만 가능하다면 다잘렉스 사용 후 또 다른 치료제가 아닌, 기존 치료제를 사용할 수 있는 것에 대한 기대를 해볼 수 있다는 점이다. 실제 보험급여 기준이 허락하지는 않지만, 간혹 다잘렉스를 사용하면서 다잘렉스의 효과가 떨어졌을 때 기존에 사용했던 벨케이드로 치료를 해보면 환자의 반응이 다시 나타나는 경우가 있다. 결과적으로 다발골수종 치료의 패러다임이 바뀔 수도 있겠다고 생각한다.”
- 다잘렉스 4차 단독요법 시 주의해야 할 점이 있다면.
“가장 중요한 것은 치료로 인해 나타날 수 있는 부작용 (주로 언급되는 면역 관련 반응이나 주입 관련 알레르기 반응)을 철저하게 예방하는 치료제 사용이다. 환자 입장에서 이와 같은 부작용이 있을 수 있다는 점을 인지하고 있어야 한다는 점이다. 환자가 다잘렉스로 치료를 한 뒤 미열, 기침과 같은 호흡기 증상이 있다면 이러한 증상이 다잘렉스로 인해 나타날 수 있다는 점을 인지해야 한다. 또한 환자에게 부작용에 대해 너무 두려워할 필요도 간과할 필요도 없다는 점을 강조하고 싶다. 부작용이 발생 한다면 담당 의료진과 충분히 상담하고 관리하는 것이 중요하다.”